Alzheimer, la course contre la montre a débuté

Retarder de 5 ans l’entrée dans la maladie d’Alzheimer, permettrait probablement de réduire de moitié sa prévalence en population générale. À la veille de la journée mondiale de cette maladie, c’est désormais l’objectif des chercheurs du quasi-monde entier, qui a défaut d’avoir trouvé le remède miracle, tentent par tous les moyens de retarder l’installation de cette pathologie neuro-dégénérative. Tous les regards se tournent désormais vers la phase préclinique de la maladie. « On sait que les premiers symptômes apparaissent 15 à 20 ans avant le diagnostic, explique le Pr Philippe Amouyel (président général de la fondation Plan Alzheimer et de l’institut Pasteur de Lille). C’est un fait que les outils d’imagerie actuels objectivent puisque le Pet scan révèle la présence de lésions amyloïdes chez des patients qui se plaignent certes de troubles de la mémoire mais qui ne présentent pas de d’anomalies, ou à peine mesurables, sur les échelles neuro-psychologiques utilisées pour le diagnostic de MA ». Que se passe t-il donc pendant cette phase prodromique ? et aurait-on les moyens d’agir contre l’installation à bas bruit de cette substance amyloïde ?

L’objectif de l’étude Memento est justement de mieux comprendre l’histoire naturelle de cette phase préclinique très peu explorée. Pour cela, 2 300 patients, qui consultent pour des troubles mineurs dans les centres universitaires de référence pour la MA, seront suivis pendant 5 ans. Pendant ces années, ils se prêteront régulièrement à la réalisation d’une batterie de tests neuropsychologiques, de prélèvements biologiques, de bilans d’imagerie (IRM, Petscan avec injection de marqueurs de la protéine amyloïde), etc. « Ce suivi nous permettra d’identifier chez les sujets dont les troubles cognitifs débutants se convertiront en authentique MA, les critères biologiques ou d’imagerie ou de scores neuropsychologiques qui sont prédictifs d’une évolution péjorative, explique le Pr Amouyel qui a confié à l’équipe bordelaise du Pr Geneviève Chêne la réalisation de Memento. Nous avons bien entendu des pistes, mais il faut les vérifier scientifiquement ».

Car si l’on peut au final établir une sorte d’algorithme de risque de MA chez des patients, issus de la population générale et présentant des troubles cognitifs mineurs, il serait alors possible d’envisager de traiter ces patients préventivement et de retarder au maximum le moment du diagnostic.

De récentes molécules issues des biotechnologies, Ac anti protéine amyloïde, ont été testées chez des malades avec des résultats étonnants sur les plaques amyloïdes mais négatifs sur l’amélioration des symptômes. Si bien que les scientifiques se posent aujourd’hui la question de savoir s’ils n’ont pas testé ces molécules aux mécanismes séduisants à un stade trop tardif de la maladie, « à un moment où la substance amyloïde aurait déjà produit ses effets délétères, obérant toute possibilité de récupération fonctionnelle », explique le Pr Amouyel. « Il est possible qu’il existe une fenêtre thérapeutique ». Mais tester ces produits sur des sujets dont on ignore formellement s’ils développeront ou non une MA un jour pose de sérieuses questions étiques…

Pour contourner ce problème, des essais américains ont choisi de sélectionner des populations jeunes, porteuses de formes familiales à début précoce (moins de 1 % des cas de MA) pour lesquelles il est quasi certain que les sujets développeront une MA et de les traiter par anticorps. Ces sujets sont sains mais porteurs d’une forme génétique de MA précoce, à transmission mendélienne autosomique dominante, qui les condamne à développer la maladie dans environ 95 % des cas.

Deux essais ont débuté, l’un dans une famille colombienne de 2000 sujets où 200 sujets seront traités, l’autre se développe dans le cadre d’un réseau virtuel qui recense des groupes atteints de formes génétiques de MA ou apparenté. Un troisième essai du même type va débuter mais cette fois chez des sujets plus âgés, homozygotes pour l’allèle Epsilon 4 du gène de l’apolipoprotéine E qui sont des gènes de susceptibilité à la MA. En effet, un sujet homozygote pour la forme 4 du gène de l’apo E a un risque de développer la maladie multiplié par 15. Mais le médicament n’est pas le seul espoir. Un autre essai finlandais mené sur des sujets sains mais à risque et reposant sur des interventions multidomaines (entraînement cérébral, activité physique et correction des facteurs de risque cardio-vasculaires) montre que le passage du stade Mild cognitive Impairment à celui d’Alzheimer avéré peut être retardé ainsi.