Le Généraliste L’étude LEADER était très attendue au congrès de l’ADA. Les résultats ont-ils été à la hauteur des espérances ?
Pr Pierre Fontaine Cette étude de sécurité CV avec l’analogue du GLP-1 liraglutide, n’a pas déçu. L’essai EMPA-REG OUTCOME avait été le premier à l’automne 2015 à faire ressortir les propriétés cardioprotectrices d’un antidiabétique, en l’occurrence l’empagliflozine de la classe des inhibiteurs du SGLT2, avec une réduction de la mortalité cardio-vasculaire (CV) de presque 40 % chez des diabétiques de type 2 avec antécédents CV.
Dans l’étude LEADER, le liraglutide démontre à son tour chez ces patients à risque, qu’il diminue le risque CV avec une réduction de 13 % des événements CV graves, de 22 % de la mortalité CV et de 15 % de la mortalité toutes causes. Ceux qui en bénéficient le plus sont les hommes de moins de 60 ans avec un IMC <30 kg/m2, en prévention secondaire et ayant déjà une altération de la fonction rénale (DFG < à 60 ml/mn). Sans savoir à ce stade s’il s’agit d’un effet « classe » des analogues du GLP1 longue durée d’action, le liraglutide, après l’empagliflozine, est le second antidiabétique à faire preuve d’un bénéfice CV avec une réduction des décès CV. Avec ces deux molécules, nous ne traitons plus simplement la glycémie mais aussi le risque CV.
Qu’en est-il de l’impact rénal ?
Pr P. F. Dans l’étude Leader, on observe une réduction significative de 22 % du risque d’évènement rénal dans le bras liraglutide. De même, les nouveaux résultats d’EMPA-REG OUTCOME, présentés lors du congrès, montrent une réduction de 39 % du risque d’apparition ou d’aggravation d’une néphropathie diabétique sous empagliflozine et de 44 % du risque de doublement de la créatinine plasmatique.
Toutes les baisses observées (HbA1c, PA, volume plasmatique, etc.) sont insuffisantes en elles-mêmes pour expliquer l’ampleur de cette réduction du risque rénal. En revanche, le mécanisme d’action du SGLT2 qui inhibe la réabsorption du glucose et diminue la pression intra-glomérulaire est l’une des explications probables de l’amélioration de la fonction rénale.
Une autre hypothèse mécanistique pourrait expliquer cet effet néphroprotecteur mais aussi cardioprotecteur de l’empagliflozine : celle des corps cétoniques. Les corps cétoniques sont augmentés sous inhibiteurs des SGLT2. Ce qui pouvait apparaître comme un inconvénient semble une explication de l’effet bénéfique car la rentabilité myocardique est supérieure avec les corps cétoniques.
En France, l’empagliflozine n’est toujours pas disponible. Quelle est la position de la SFD sur cette question ?
Pr P. F.Si cette démonstration est confirmée avec d’autres inhibiteurs du SGLT2 (à l’étude), cela représenterait une perte de chance potentielle pour nos patients. La SFD plaiderait alors pour l’accès à ces moyens thérapeutiques. Nous disposons désormais de deux molécules - liraglutide et empagliflozine - dont la sécurité d’emploi est confirmée. Elles n’agissent pas avec les mêmes mécanismes et pourraient éventuellement être associées. Une réflexion doit être menée pour définir à moyen terme leur place dans la prise en charge, d’autant qu’il y a moins d’hypoglycémies dans le groupe liraglutide comparé au groupe placebo (-31 % d’hypoglycémies sévères), sans sur-risque de pancréatites ou de carcinomes pancréatiques, mais avec cependant un léger sur-risque de lithiases vésiculaires. Si l’empagliflozine n’est pas encore disponible, le liraglutide dispose, quant à lui, déjà d’une AMM en bi-, trithérapie et en association avec l’insuline.
Concernant les SGLT2, il a été rapporté à l’ADA 2016 une augmentation légère et précoce de l’incidence des fractures osseuses sous canagliflozine et dapagliflozine, mais pas sous empagliflozine. Des données encore très parcellaires, qui font probablement appel à un effet classe des inhibiteurs du SGLT2 sur la densité minérale osseuse et sur le risque - modéré - de fracture.
Les connaissances sur la metformine, s’affinent, elles aussi. Qu’a-t-on appris sur cette« vieille » molécule à l’ADA 2016 ?
Pr P.F. Un nombre croissant d’études met en lumière à quel point l’intestin est essentiel dans les actions de la metformine. Déjà, sa concentration dans le jéjunum est 500 fois plus importante que dans le sang et 40 % de la metformine est stockée au niveau de la paroi jéjunale. À ce niveau, elle diminue la résorption de l’acide biliaire et induit une augmentation des hormones entéro-digestives (GLP1). D’autre part, elle facilite le métabolisme anaérobie du glucose, favorisant ainsi la production de lactates, à la fois source énergétique et composés capables de stimuler la production hépatique de glucose. Cela conforte, s’il en était besoin, la metformine en traitement de première ligne. À terme, l’espoir est de pouvoir disposer de formes « retard » de metformine avec des essais encourageants vis-à-vis d’une meilleure disponibilité.
Des données rétrospectives alimentent par ailleurs la controverse sur l’intérêt de la metformine sur les lésions neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, chorée de Huntington). Le risque diminuerait de 29 % pour un traitement de 2 ans à 84 % pour les traitements de plus de 4 ans. Une influence bénéfique de la metformine dans les affections neurodégénératives qui reste à étayer.
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