Une variation génétique rare héréditaire ralentirait la croissance des cellules souches sanguines mutées et réduirait ainsi le risque de leucémie. C’est ce qu’ont découvert des chercheurs américains, issus principalement du Boston Children’s Hospital et d’Harvard (États-Unis), dans une étude publiée dans Science. Ces résultats permettraient de comprendre pourquoi certaines personnes présentent un risque moins élevé de cancer du sang associé à l’hématopoïèse clonale de signification indéterminée (Chip).
La Chip se caractérise par une hématopoïèse clonale lors de laquelle des cellules souches hématopoïétiques (CSH) mutées acquièrent un avantage de croissance. Outre les cancers du sang, il a été montré que la Chip était associée à d’autres maladies chroniques, par exemple l’insuffisance cardiaque. « Toutes les personnes présentant une Chip ne développent pas nécessairement de maladie, et certains clones de cellules souches mutantes restent stables ou même diminuent avec le temps, ce qui suggère que des facteurs héréditaires et/ou environnementaux peuvent freiner ou ralentir l’hématopoïèse clonale », expliquent les auteurs.
Deux modèles de protection en jeu
Dans leurs travaux, les auteurs ont réalisé une étude d'association génétique à grande échelle (GWAS) sur les données de 642 380 personnes afin de rechercher des variants héréditaires qui protégeraient de l’hématopoïèse clonale (43 619 porteurs de Chip et 598 761 contrôles). Ils ont ainsi identifié un variant régulateur non codant, rs17834140-T, qui réduirait considérablement le risque de Chip et donc de cancers du sang.
À partir de CSH humaines génétiquement modifiées, les chercheurs ont découvert que le variant rs17834140-T aurait un effet protecteur en affaiblissant sélectivement et de façon adaptative l'activité du gène de la protéine de liaison à l'ARN musashi 2 (MSI2), un facteur clé dans le maintien des CSH. Avec le variant rs17834140-T, l’expansion de l’hématopoïèse clonale était plus lente et les niveaux de MSI2 dans les cellules souches modifiaient la dominance clonale des CSH mutantes. « Ensemble, nos résultats soutiennent deux modèles (qui ne s'excluent pas mutuellement), dans lesquels la réduction des niveaux de MSI2 peut, d’une part réduire le pool de CSH (diminuant ainsi la probabilité qu'une cellule acquière une mutation Chip), ou d’autre part atténuer l'avantage clonal des mutations une fois acquises », détaillent-ils.
Par ailleurs, ils ont constaté que la dérégulation de ce réseau ARN était anormalement active dans les CSH porteuses de mutations cancéreuses à haut risque et chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë de mauvais pronostic.
Pour les Drs Francisco Caiado et Markus Manz du Centre du cancer de Zurich (Suisse), auteurs d’un commentaire publié également dans Science, ces découvertes donnent l’espoir de pouvoir « prédire le risque de maladie au niveau individuel ». « L'étude soutient le ciblage de MSI2 comme approche thérapeutique potentielle pour tous les cancers, et des approches à base de petites molécules sont en cours de développement préclinique », commentent-ils. « Nous fournissons un exemple de la manière dont la résilience au cancer peut résulter de variations génétiques héréditaires, ce qui motive la recherche d'autres voies naturelles qui pourraient être exploitées pour prévenir ou traiter les tumeurs malignes », concluent quant à eux les auteurs bostoniens.
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