Une piste dans la recherche d’un vaccin contre le méningocoque B

DE NOTRE CORRESPONDANT

L’EXTRACTION de l’ADN génomique de cette bactérie a récemment conduit à la découverte d’une protéine de liaison au facteur H (fHBP), qui représente un antigène protecteur puissant en se liant à l’un des premiers acteurs de l’immunité innée : le facteur H humain. Le séquençage des gènes fhbp de près de 2 000 souches de MenB a révélé l’existence de séquences nucléotidiques codant pour environ 300 différents polypeptides, soit autant de variations antigéniques de fHBP. Celles-ci sont divisées en trois grands groupes antigéniques (variants 1, 2 et 3), présents dans 65 %, 25 % et 10 %, respectivement, des souches de MenB.

Des titres bactéricides élevés contre la plupart des souches.

Une batterie d’antigènes chimériques fHBP a été mise au point à l’aide de souris immunisées par des mutants de variant 1 contenant des séquences issues des variants 2 et 3. Mais pour obtenir une réponse immunitaire élargie (couvrant les trois variants), il s’est avéré nécessaire d’employer des portions entières de la surface de l’antigène. Les chercheurs ont centré leur attention sur un domaine de la fHBP (le domaine C-terminal beta barrel), qui possède la plupart des acides aminés reconnus par les anticorps dirigés contre les variants 2 et 3. Ils sont ainsi parvenus à synthétiser 54 mutants de la fHBP dont les propriétés immunologiques ont été testées contre sept souches de méningocoques.

Six de ces mutants (D5, E2, F3, G1, G2 et H0) ont été sélectionnés et administrés à des souris en même temps qu’un adjuvant adapté à une utilisation chez l’homme. L’un de ces mutants (G1), capable d’induire des titres bactéricides élevés (› 1 000) contre la plupart des souches méningococciques, a été retenu comme candidat principal. Sa structure cristallographique révèle un squelette quasi identique à celui du variant 1 de la fHBP, mais avec une structure de surface comprenant des particularités des variants 2 et 3. La région d’interaction avec le facteur H est, en outre, à peine modifiée dans la molécule G1.

Les trois principaux variants antigéniques.

Afin d’optimiser l’immunogénicité de G1, l’équipe de Rino Rappuoli a synthétisé une protéine de fusion constituée de deux molécules G1 accouplées à GNA2091, un antigène méningococcique qui accroît la stabilité et l’efficacité du variant 1 de la fHBP. En présence de complément humain, cet antigène de fusion (GNA2091-G1-G1) permet l’obtention de titres bactéricides positifs prédictifs d’efficacité chez l’homme.

Ces travaux démontrent que l’efficacité d’un vaccin à large spectre contre le méningocoque B, soit contre les trois principaux variants antigéniques de l’agent pathogène, nécessite une modification étendue de la surface de l’épitope, alors que des changements portant sur quelques acides aminés des variants 2 et 3 sont insuffisants dans l’objectif d’accroître la protection immunitaire anti-méningococcique. Ils indiquent aussi que les approches ciblées sur les régions conservées de l’épitope, en apparence logiques, sont insatisfaisantes parce que ces régions sont peu immunogéniques.

M. Scarselli, R. Rappuoli et coll. Rational design of a meningococcal antigen inducing broad protective immunity. Science Translational Medicine (2011) Publié en ligne