Parvenir à éliminer totalement le virus de l'organisme d'un patient infecté par le VIH représente la nouvelle frontière fixée en 2011 par l'IAS lors du lancement de l’initiative « Toward HIV Cure ».
Pourtant, ce rêve bloque encore et toujours sur la faculté du virus à se réfugier dans plusieurs types de cellules humaines, soit en y intégrant son ADN, soit de manière non intégrative. « Il est difficile de parler de véritable stratégie du virus, estime pourtant Olivier Schwartz, responsable de l’unité Virus et Immunité de l’Institut Pasteur, car on ne sait pas s’il est de l’intérêt du virus de se réfugier dans ces cellules dans un état quiescent, cela peut représenter une impasse. »
Le VIH se réfugie dans un ensemble hétérogène de cellules dont les principales restent les lymphocytes T helper. Les chercheurs ont aussi retrouvé de l’ADN viral dans d’autres cellules hématopoïétiques : monocytes, macrophages et cellules dendritiques. Des traces ont également été détectées dans des cellules du tissu adipeux et des astrocytes. « Retrouver de l’ADN dans une cellule ne signifie pas que le virus pourra forcément se répliquer à nouveau, précise Olivier Schwartz. Si le génome est intégré à une zone du noyau où l’ADN est peu transcrit, il a des chances de rester quiescent. »
CD32 A, trouvaille capitale
Pour extirper le virus de ces cachettes un travail récent capital est celui de l’équipe de Monsef Benkirane de l’université de Montpellier : la découverte de l’expression des protéines CD32 A à la surface des cellules réservoirs. « Si on cible ces marqueurs, on pourrait les éliminer les cellules infectées, assure Olivier Schwartz. Ce n’est pas forcément facile car le CD32 A est présent sur d’autres sites cellulaires. »
Bien avant cette découverte, les chercheurs ont tenté de réactiver les réservoirs viraux à l’aide de molécules comme les esters de phorbol (INGENOL). « Beaucoup de ces molécules, qui fonctionnent en culture cellulaire, n'ont pas passé l’épreuve de l’essai chez l’animal ou l’homme », regrette Olivier Schwartz. Une autre stratégie consiste à détruire les cellules réservoirs avec des inhibiteurs de Tat.
Les bNabs en renfort
La stratégie « chock and kill » consiste à cibler les protéines virales GP120 à l’aide d’anticorps neutralisant à large spectre (bNabs), « mais il faut induire la production des protéines virale à la surface des cellules infectées ou sortir le virus de sa période de latence en utilisant des LRA (latency-reversing agents) ».
Hugo Mouquet dirige le groupe réponse humorale aux pathogènes de l'institut Pasteur et consacre son temps aux bNabs qui ne sont produits que par 1 % de patients dit « elite controler ». Il précise qu'à l’heure actuelle, « une cinquantaine de bNabs ont été isolés, sans compter leurs centaines de variants. Le meilleur d'entre eux s’appelle le N6 et est capable de neutraliser 98 % des 200 à 300 virus testés en laboratoire ».
« On peut voir les bNabs comme une nouvelle modalité de traitement pour empêcher le virus d’interagir avec les cellules cibles, explique Hugo Mouquet. Des premiers essais chez l’homme montrent qu’on diminue d’un facteur 15 la virémie, mais également que le virus va muter rapidement pour échapper à l’anticorps. C’est a raison pour laquelle une combinaison de deux anticorps serait préférable, en association avec les molécules classiques de la trithérapie. »
La quête du « cure » soulève une autre question : comment s’assurer de l'absence de virus réactivables. Des outils diagnostiques devront être développés à partir des biomarqueurs CD32 A déjà évoqués, mais aussi de tests « Viral Outgrowth Essay » consistant à tenter d’activer les virus latents en culture extra-cellulaire.
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