Après dix ans de travaux préalables chez l'animal, une thérapie génique intracérébrale testée chez quatre enfants atteints de la maladie de Sanfilippo B âgés de 2 à 4 ans s'est révélée positive à plus de 2 ans dans un essai de phase I/II publié dans « The Lancet neurology ».
Alors qu'il n'existe aucun traitement pour les manifestations neurologiques de la maladie, cette étude préliminaire rapporte une bonne tolérance au geste chirurgical et un bénéfice neurocognitif pour les jeunes patients.
L'étude dirigée par le Dr Jean-Michel Heard (Institut Pasteur, INSERM) et les Prs Marc Tardieu et Michel Zérah (APHP, université Paris-Sud et Paris Descartes) est l'aboutissement de deux décennies de partenariat et de soutien financier de l'AFM-Téléthon, avec l'association Vaincre les maladies lysosomales (VML).
Une évolution, en 5 à 10 ans, vers un polyhandicap
Le syndrome de Sanfilippo est une maladie génétique rare, qui touche environ un enfant sur 100 000. Elle affecte le développement du cerveau après la naissance et entraîne quelques années plus tard sa dégénérescence. Les premiers symptômes de la maladie - hyperactivité, déficit intellectuel progressif - se manifestent vers l'âge de 2 ans.
L'anomalie génétique empêche la production d'une enzyme nécessaire à la dégradation des mucopolysaccharides, ces molécules indispensables à l'établissement de connexions neuronales efficaces mais dont l'accumulation est progressivement toxique pour le cerveau. Cette maladie conduit en 5 à 10 ans à un état de polyhandicap et à un décès prématuré.
À plusieurs endroits du cerveau
L'essai thérapeutique, conduit par l'Institut Pasteur et réalisé à l'hôpital Bicêtre depuis octobre 2013, a consisté à injecter dans différentes zones du cerveau (16 inoculations parenchymateuses, dont 4 dans le cervelet) un vecteur de thérapie génique (AAV2/5) capable d'induire la production de l'enzyme manquante par les cellules cérébrales.
Sur les 125 effets indésirables rapportés, 117 sont apparus sous traitement, dont six étaient classifiés de graves. Aucun effet indésirable grave inattendu lié au traitement n'a été observé.
Les génomes du vecteur étaient détectés dans le sang au 2e jour post-chirurgical. Dès le 1er mois qui a suivi le traitement et durant les 30 mois de l'étude, les chercheurs ont détecté l'enzyme auparavant manquante dans le liquide cérébrospinal des quatre enfants.
Un ralentissement du déclin cognitif
Par comparaison à l'évolution naturelle de la maladie, les chercheurs ont observé un impact positif dans l'évolution du développement intellectuel et comportemental chez les 4 enfants, en particulier le plus jeune. Alors que la perte habituelle de quotient intellectuel est de - 37,7 points, elle était de - 11,0 pour le patient 1, de - 23,0 pour le patient 2, de - 29,0 pour le patient 3 et de -17,0 pour le patient 4.
Un suivi à plus long terme est nécessaire pour mieux évaluer la tolérance et la persistance des effets cognitifs, mais ces résultats suggèrent qu'un traitement pourrait être proposé à l'avenir chez les plus jeunes patients. La prochaine étape pourrait consister en la réalisation d'un essai clinique de phase III impliquant la production industrielle du médicament.
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