L' IDEE de combiner les effets du monoxyde d'azote (NO) à d'autres molécules aux effets bien connus, comme l'aspirine, a été concrétisée par la société biopharmaceutique NicOx qui développe de nouveaux médicaments de ce genre (« le Quotidien » du 30 janvier 2001). Parmi ces produits, le NCX-4016 (NO-aspirine) paraît prometteur dans la lutte contre l'athérosclérose, comme les premiers résultats chez l'animal le laissent présumer. Le composé, entre autres, a montré une capacité à limiter la taille d'un infarctus chez le porc, alors que l'aspirine seule ne suffit pas.
L'association NO-aspirine vient maintenant d'être évaluée en comparaison avec l'aspirine seule en prévention de la resténose chez la souris. La logique de cet essai résulte des propriétés combinées de l'aspirine (anti-thrombotiques) et du NO sur les vaisseaux. Les propriétés de l'antiagrégant plaquettaire ne sont plus à démontrer au moment du geste de revascularisation, mais l'aspirine a un effet modeste sur la fréquence des resténoses.
Les lésions de l'épithélium
Le NO semble, quant à lui, particulièrement impliqué dans la survenue de la resténose par défaut de production en raison des lésions de l'endothélium : l'administration d'un précurseur de NO diminue la formation des lésions de resténose, alors qu'un inhibiteur de NO augmente la prolifération néo-intimale, élément clé du phénomène de resténose.
L'expérience a porté sur des animaux sains et des animaux transgéniques hypercholestérolémiques, la question de l'hypercholestérolémie comme facteur aggravant de la resténose étant toujours en discussion. Tous ont eu une angioplastie du tronc commun de la carotide avec dilatation au ballonnet provoquant une dénudation de l'endothélium vasculaire. L'évolution sans traitement (souris témoins) de la lésion s'accompagnait d'une agrégation plaquettaire (en trente minutes), d'une importante formation néo-intimale et d'un épaississement de la média dans les deux semaines suivant le geste. Les deux groupes d'animaux ont reçu soit de l'aspirine à forte dose, soit une combinaison de NO et d'aspirine à faible dose.
Administration à visée préventive ou curative
Le traitement était par ailleurs administré de façon « préventive » (sept jours avant la dilatation au ballonnet et vingt et un jours après) ou « curative » (pendant les vingt et un jours suivant le geste).
En comparaison des souris témoins, les animaux traités par l'aspirine ont présenté une quantité modestement moins importante de remodelages précoces de l'intima (dont la prolifération des cellules musculaires lisses), plus marquée avec le composé NCX-4016. La migration et le dépôt de macrophages dans la région néo-intimale hyperplasique n'étaient pas inhibés significativement par l'aspirine seule alors qu'ils l'étaient avec la combinaison NO-aspirine. Comme cela était pressenti, les souris hypercholéstérolémiques présentaient une resténose plus étendue en comparaison des souris sauvages, mais elles étaient également améliorées par le NCX-4016. La surface totale de la prolifération néo-intimale était significativement abaissée pour les deux groupes de souris traitées, mais l'hyperplasie intimale et la densité cellulaire étaient plus importantes chez les souris recevant uniquement l'aspirine, d'où un moindre degré de sténose dans le groupe NO-aspirine. Enfin, les animaux qui ont le plus bénéficié du NCX-4016 sont ceux dont le traitement était débuté sept jours avant l'angioplastie, peut-être en raison d'une modification précoce des signaux intracellulaires qui déclenchent l'hyperplasie.
Claudio Napoli et coll., «Proc. Natl Acad. Sci. USA », 27 février 2001, vol. 98, n° 5.
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