En cas de FA non valvulaire, l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 a montré que l’edoxaban est non inférieur à la warfarine pour prévenir les AVC et les autres accidents thromboemboliques (Giugliano P, et coll., N Engl J Med 2013; 369: 2093–2104). Dans cette étude, le gain en matière d’hémorragies majeures a été constaté avec les deux doses utilisées, 30 et 60 mg.
Dans cet essai multicentrique, 21 105 patients en FA à risque modéré ou élevé avaient été inclus. Une réduction de 50 % de la dose d’edoxaban dans les deux groupes était possible au moment de l’allocation thérapeutique ou durant l’étude, en cas de clairance de la créatinine entre 30 ml et 50 ml/mn, si le poids du malade était inférieur à 60 kg ou en cas de prise concomitante de vérapamil, quinidine ou de dronédarone, de puissants inhibiteurs de la P-glycoprotéine, une glycoprotéine membranaire de perméabilité.
Dans cette étude de non infériorité, le critère principal d’efficacité a été le nombre d’AVC ou d’embolies systémiques. Le critère principal de sécurité a été le nombre d’hémorragies majeures. Le principal critère secondaire est un composite des événements ischémiques et des décès cardiovasculaires.
Risque d’hémorragie intracrânienne réduit de 46 %
Chez les patients du groupe assigné à la warfarine, le TTR (Time in Therapeutic Range), c’est-à-dire le temps passé dans la cible de l’INR, a été de 68,4 % de la période de traitement, ce qui témoigne de la bonne qualité de la prise en charge par AVK. En termes d’efficacité, les deux doses d’edoxaban ont satisfait le critère de non infériorité. En termes de taux annuel d’hémorragies majeures, la différence avec la warfarine est apparu statistiquement significative avec les deux doses. Il est à noter que le risque d’hémorragie intracrânienne a été réduit de 46 % avec la forte dose d’edoxaban et de 53 % avec la faible dose.
Par ailleurs, dans l’étude Hokusai-VTE, chez 5 000 patients ayant une thrombose veineuse profonde (TVP) et 3 300 patients chez lesquels une embolie pulmonaire avait été diagnostiquée, l’edoxaban est apparu non inférieur à la warfarine en prévention des récurrences, et supérieur sur le plan hémorragique (Büller HR, et coll. N Engl J Med 2013; 369: 1406–1415). Dans cette étude, des patients particulièrement sévères avaient été recrutés. Il faut également souligner la présence de 9 à 10 % de patients cancéreux, le taux événement thrombo-embolique non provoqué ayant été de l’ordre de 65 % ; 35 % des patients ayant une embolie pulmonaire avaient une dysfonction ventriculaire droite.
Enfin, tous les patients ont initialement été traités par enoxaparine ou HNF durant au moins 5 jours. Il est à noter la constatation de 5 saignements intracrâniens non fatals dans le groupe edoxaban, contre 18, dont 6 fatals, dans le groupe warfarine. Il apparaît indispensable de bien connaître les indications de ces nouvelles molécules, mais aussi de surveiller la fonction rénale et de veiller aux interactions médicamenteuses.
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