Antigrippaux : la piste nouvelle du blocage de la « cascade mitogène »

L E détournement par un virus, de mécanismes enzymatiques cellulaires, tels que les mécanismes réplicatifs et transcriptionnels, est un processus à peu près compris - décrit, plus exactement. Ce qui reste obscur, en revanche, ce sont les transformations induites par l'infection dans les régulations même de la cellule. Un travail allemand, publié dans le dernier « Nature Cell Biology », apporte quelques éclaircissements, dans le cas du virus influenza A.

Les analyses menées dans différents types de culture cellulaire infectées mettent en évidence l'activation d'une cascade de protéines-kinases (Raf/MEK/ERK), normalement induite par la mitose. L'activation par l'infection est biphasique : une phase précoce, dont l'intensité et la durée dépendent de la souche virale et de la souche cellulaire infectée, suivie d'une seconde phase d'activation, démarrant environ 4 heures après l'infection, et toujours perceptible 10 heures après. Il serait évidemment intéressant d'en savoir plus sur la manière dont le virus induit ce signal cellulaire, essentiel et, par conséquent, probablement très « protégé ».

Un inhibiteur de MEK : U0126

Quoi qu'il en soit, l'induction de ce signal semble indispensable à la propagation de l'infection. L'adjonction à la culture, 24 ou 48 heures après l'infection, d'un inhibiteur de MEK, U0126, réduit d'environ 80 % le titre viral dans le surnageant. On note qu'un résultat analogue a été obtenu par l'expression transitoire d'une mutation dominante de MEK ou Raf dans les cellules. C'est donc bien l'inactivation de la cascade qui est en cause.
En ce qui concerne les effets avals de l'inactivation de la cascade de kinases, il n'a curieusement été noté aucune variation de la synthèse d'ARN viral ou de la transcription des ARN messagers. En revanche, une accumulation de ribonucléoprotéines virales, les futurs virions, a été observée dans le noyau des cellules inhibées par le U0126. Il semble que le mécanisme d'exportation de ces ribonucléoprotéines hors du noyau soit atteint.
Diverses protéines nucléaires, impliquées dans le transport extranucléaire et, par ailleurs, connues pour être des substrats de MEK, ont été analysées, sans que puisse être mise en évidence une variation de leur phosphorylation avec le blocage des kinases. Par une méthode indirecte, il a toutefois été possible de montrer qu'une inhibition de la cascade mitogène interfère avec des protéines d'exportation (NEP/NS2), spécifiquement impliquées dans le transport vers le cytoplasme des ARN non maturés (le transport des ARNm semble, lui, emprunter une autre voie).
Les analyses en sont là pour le moment. Leurs résultats ont d'abord ce grand mérite de caractériser pour la première fois le détournement non plus d'enzymes, mais d'une cascade de régulation « profonde » de la cellule. Les résultats concernent le virus influenza A. Mais on peut aisement soupçonner que bien des infections virales opèrent suivant des principes analogues. En second lieu se pose la question thérapeutique. Les auteurs n'hésitent pas à envisager le blocage de la cascade mitogène comme une piste pour de nouveaux antiviraux. Ils avancent l'hypothèse selon laquelle le blocage de mécanismes cellulaires détournés pourrait induire moins de résistances virales qu'un traitement directement antiviral. Les inconvénients du blocage d'une chaîne de régulation cellulaire pourraient en fait être bien pires. Les auteurs affirment toutefois n'avoir observé aucune toxicité du U0126 sur les cultures cellulaires, durant 24 heures. L'argument est évidemment insuffisant. De la caractéristion d'un mécanismes en culture à la thérapeutique, il y a, de toute facon, un long travail.

S. Pleschka et coll. « Nature Cell Biology », vol. 3, mars 2001.