De notre correspondante
L ES signes cardinaux de la trichothiodystrophie - cheveux et ongles cassants, desquamation de la peau (ichtyose) - sont causés par une réduction de la synthèse des protéines riches en cystéine qui établissent des ponts entre les filaments de kératine à la fin de la différenciation terminale.
La trichothiodystrophie, le Xeroderma pigmentosum et le syndrome de Cockayne sont tous trois sensibles aux UV et causés par la mutation du même gène, XPD (Xeroderma pigmentosum groupe D). Ce gène code pour une des sous-unités du complexe TFIIH qui intervient à la fois dans la réparation d'ADN et la transcription des gènes.
Dans le Xeroderma pigmentosum (XP), maladie avec apparition de tumeurs cutanées malignes, la réparation des lésions ADN causées par les UV solaires ne se fait pas bien. Dans le syndrome de Cockayne, caractérisé par un nanisme avec troubles sévères du développement nerveux et une trichothiodystrophie, il existe non seulement une mauvaise réparation de l'ADN (meilleure toutefois que dans le XP), mais aussi une perturbation de la transcription basale.
Vermeulen (université Erasmus, Rotterdam) et coll. ont observé une patiente affectée d'une trichothiodystrophie particulière. Ses symptômes s'aggravent temporairement lors d'une fièvre élevée, avec en particulier une chute brutale des cheveux (en 1 à 2 jours). Chez elle, deux mutations ponctuelles différentes ont été trouvées sur les copies du gène XPD.
Homozygote pour une des deux mutations R658C
En dépistant ces mutations chez d'autres patients affectés de trichothiodystrophie, les auteurs ont identifié une autre patiente, d'origine ethnique différente, porteuse homozygote d'une des deux mutations (R658C). Cette patiente ainsi que deux autres membres de sa famille présentent eux aussi une aggravation de leurs symptômes lors d'une fièvre élevée.
Les chercheurs montrent que la mutation R658C entraîne une instabilité thermique de XPD et donc du complexe TFIIH.
Pourquoi une perturbation de la transcription générale des gènes provoque-t-elle surtout des cheveux cassants, sans complication dans de nombreux autres tissus ? Les chercheurs suggèrent que dans la différenciation terminale des cheveux, des ongles et de la peau, la famille des gènes codant pour les protéines riches en cystéine est la dernière à être fortement transcrite - les protéines codées constituent la majeure fraction des cheveux et établissent les ponts entre les kératines avant la mort de la cellule.
Dans la trichothiodystrophie, la mutation déstabilisante de TFIIH entraîne une déplétion de TFIIH avant la fin de la différenciation terminale. En conséquence, la formation des ponts entre les filaments de kératine n'est pas achevée et les cheveux sont cassants. Ce phénomène devient encore plus prononcé chez les patients porteurs de la mutation R658C du gène XPD lorsque la fièvre déstabilise encore davantage TFIIH. En revanche, dans la plupart des autres tissus, la synthèse continue « de novo » du complexe TFIIH peut partiellement compenser l'instabilité de TFIIH.
Des mutations sensibles à la température avec une crise fébrile associée n'ont été que rarement décrites chez l'homme, notent Vermeulen et coll. « Le cas présenté ici montre que de telles mutations peuvent même survenir dans un processus cellulaire aussi fondamental que la transcription. »
« Nature Genetics », mars 2001, p. 299.
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