L A première étude, rapportée par Takao Skai (Lund, Suède), a mis en évidence des propriétés surprenantes de la fibronectine plasmatique (pFn) grâce à des souris knock-out, dépourvues du gène de ladite protéine. Pour étudier les effets de la pFn sur la réparation cellulaire, les chercheurs ont d'abord provoqué des lésions cutanées chez les souris modifiées (sans fibronectine) : celles-ci ont guéri normalement. Dans ce cas, l'absence de pFn dans la zone lésionnelle était remplacée par une libération accrue de fibronectine tissulaire (cFn) à partir des macrophages et des fibroblastes. La fibronectine, en effet, est une glycoprotéine qui existe sous deux formes : l'une plasmatique exprimée principalement par les hépatocytes et l'autre tissulaire produite par de nombreuses cellules comme les fibroblastes puis déposées dans les matrices extracellulaires.
Dans une seconde expérience de réparation tissulaire, l'équipe de Sakai a provoqué des lésions ischémiques cérébrales transitoires (trente minutes) aux souris privées du gène de la pFn. Deux différences importantes par rapport à la réparation cutanée sont alors apparues. D'une part, le tissu cérébral n'a pas montré de capacité à synthétiser de la fibronectine tissulaire (cFn) en remplacement de la fibronectine plasmatique (pFn). D'autre part, les dégâts vasculaires secondaires à l'ischémie se traduisaient par une extravasation plasmatique sans aucune fuite d'hématies. En comparaison des souris sauvages, les souris sans pFn, présentaient des infarctus cérébraux de taille significativement supérieure (35 %). Ces animaux avaient à l'examen histologique, un nombre largement plus important de cellules apoptotiques (toutes natures confondues) dans le tissu ischémié. D'où l'idée que la fibronectine plasmatique interagit avec les cellules qui inhibent l'apoptose, permettant ainsi de limiter la surface des tissus lésés au moment de la reperfusion après ischémie.
Une protéine libérée dans des conditions d'ischémie
La seconde révélation sur les capacités de protection neuronale revient à des chercheurs japonais qui décrivent une protéine libérée dans des conditions d'ischémie, ORP150, qui pourrait conditionner la survie cellulaire. L'idée de départ était que l'astrocyte a de bien meilleurs moyens de défense contre l'ischémie que le neurone et qu'il joue un rôle crucial dans la neuroprotection en cas d'ischémie, d'inflammation ou de traumatisme. Ce constat n'est pas nouveau. Les chercheurs ont trouvé comme substratum à cette neuroprotection, induite par les astrocytes, une protéine chaperonne (qui donne une configuration particulière), produite par le réticulum endoplasmique, qui contribue de façon importante à la survie de différentes lignées cellulaires placées dans des conditions d'hypoxie/ischémie. La production de la protéine ORP150 augmente peu dans les neurones humains en cas de stress ischémique mais beaucoup dans les astrocytes. Les cultures de neurones surexprimant la protéine deviennent résistantes au stress ischémique alors que les astrocytes dont la synthèse d'ORP150 est inhibée expérimentalement y sont plus sensibles. On peut par conséquent penser que la vulnérabilité neuronale au stress ischémique est la conséquente d'une faible production d'ORP150, alors que la résistance relative des astrocytes provient d'une importante production.
L'équipe d'Osaka a confirmé ses résultats en observant des surfaces d'infarctus cérébraux expérimentaux moins importantes chez des souris dont les neurones expriment de manière exagérée l'ORP150. Cette protéine, qui s'apparente aux autres molécules produites en réponse à une modification de l'environnement, comme les protéines de choc thermique, participe intégralement aux processus de cytoprotection survenant lors d'une ischémie/reperfusion.
Takao Sakai et coll, «Nature Medicine», vol. 7, n° 3, mars 2001, pp. 290, pp. 324-330 et Michio Tamatani et coll., pp. 317-323.
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