La combinaison de deux immunothérapies en néoadjuvant efficace mais toxique dans le mélanome

Une étude de phase II a comparé l'efficacité et la tolérance d'une combinaison de deux immunothérapies à celles d'une immunothérapie en monothérapie en situation néoadjuvante (avant chirurgie) dans le mélanome résécable de stade 3. Si l'association nivolumab (anti-PD1) et ipilimumab (anti-CTLA4) est associée à des taux de réponse élevés par rapport au nivolumab en monothérapie, elle présente également une toxicité nettement plus importante, ayant conduit à l'arrêt précoce de l'essai. Ces résultats sont publiés dans « Nature medicine ».

« Nous avons réalisé des avancées majeures dans le traitement du mélanome et d'autres cancers grâce à l'utilisation du blocage du point de contrôle immunitaire, avec un prix Nobel dédié à ce traitement la semaine dernière, indique au « Quotidien » Jennifer Wargo, co-auteur de l'étude. Ces traitements sont maintenant utilisés chez les patients présentant une maladie au stade précoce (c'est-à-dire avant la chirurgie), avec des résultats qui peuvent être supérieurs à l'administration de ce traitement après la chirurgie, comme le suggèrent les modèles précliniques ».

Réduction tumorale pour 73 % des patients

Au total, 23 patients ont été inclus et répartis en deux groupes : l'un recevant du nivolumab (12 patients), le second la combinaison nivolumab-ipilimumab (11 patients). Les deux groupes ont reçu du nivolumab après la chirurgie, avec un suivi moyen de respectivement 15 et 15,6 mois.

Parmi les patients ayant reçu l'association, 73 % (soit 8 patients) ont eu une réduction tumorale (taux de réponse globale) et 45 % (5 patients) ne présentaient pas de maladie résiduelle  au moment de la chirurgie (taux de réponse complète pathologique). Le taux de survie à 2 ans était de 100 % pour ce groupe. Pour les patients sous monothérapie, ces taux étaient de 25 % (3 patients). Deux patients de ce groupe n'ont pas pu être opérés en raison de l'évolution de leur maladie. Le taux de survie à 2 ans était de 75 %.

À noter que tous les patients ayant obtenu une réponse complète pathologique, quel que soit le traitement, n'ont pas récidivé.

Une nouvelle association étudiée

En revanche, des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 73 % des patients (8 patients) ayant reçu l'association contre 8 % des patients sous nivolumab seul (1 patient) - aucun effet indésirable de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.

« La toxicité associée à ce traitement suggère que nous devions modifier ce schéma thérapeutique », précise Jennifer Wargo. Ainsi, les auteurs étudient actuellement une nouvelle combinaison nivolumab-relatlimab, qui pourrait présenter une toxicité moindre. Le relatlimab est un anticorps monoclonal dirigé contre LAG-3.

Par ailleurs, « des analyses moléculaires et immunitaires sur des échantillons de tumeurs au cours de l'essai ont permis de mieux comprendre les mécanismes de réponse et de résistance à cette forme de thérapie », souligne Jennifer Wargo.

« Ces résultats sont importants et suggèrent que le traitement des patients avant une intervention chirurgicale avec blocage du point de contrôle immunitaire pourrait être associé à de meilleurs résultats chez les patients présentant une maladie à risque élevé. Bien que ces études aient porté sur le mélanome, ces principes peuvent également s'appliquer à d'autres types de cancer », résume Jennifer Wargo.

Elle souligne également « l’importance et l’utilité de l’évaluation des caractéristiques moléculaires et immunitaires de la tumeur avant et après le traitement par ces agents ».