La dapagliflozine marque des points

Declare-Timi58 a évalué les effets cardiovasculaires de la dapagliflozine (10 mg/j), dans 33 pays, chez 17 160 patients. Elle entre dans le cadre des essais demandés par les autorités pour vérifier la tolérance cardiovasculaire des nouveaux antidiabétiques (non-infériorité versus placebo). Mais Declare a aussi comporté des analyses de supériorité, afin de rechercher un éventuel bénéfice.

Autre intérêt, Declare a inclus des patients présentant de multiples facteurs de risque cardiovasculaire mais sans pathologie avérée et d’autres présentant une maladie cardiovasculaire (prévention primaire et secondaire).

Enfin, Declare a le mérite d’assurer un suivi médian de 4,2 ans avec très peu de perdus de vue.

Deux co-critères principaux

Deux co-critères principaux ont été retenus : les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et l’association des décès cardiovasculaires et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

En ce qui concerne les MACE, la dapagliflozine ne s’avère pas inférieure au placebo (p < 0,001) mais ne démontre pas un bénéfice significatif (p = 0,17) malgré une tendance favorable (8,8 % contre 9,4 %).

Par contre, sur le critère des décès cardiovasculaires et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, on observe un bénéfice significatif de la dapagliflozine (4,9 % vs 5,8 % ; p = 0,005), soit une réduction de 17 % qui s’explique essentiellement par une réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (-27 %).

Par ailleurs, la dapagliflozine assure une diminution significative (-24 %) du risque d’événement rénal (4,3 % vs 5,6 %), la mortalité globale étant équivalente dans les deux groupes.

Prévention primaire ou secondaire

Les bénéfices de la dapagliflozine s’avèrent équivalents dans tous les sous-groupes étudiés, en particulier qu’il y ait ou non pathologie cardiovasculaire avérée. Les résultats ne sont pas influencés par des antécédents d’insuffisance cardiaque.

Une méta-analyse complémentaire

Le Pr S. Wiviott, principal investigateur de Declare, a également présenté les résultats d’une méta-analyse regroupant Declare, Empa-Reg outcome (empagliflozine) et Canvas (canagliflozine), c’est-à-dire près de 35 000 patients.

Cette méta-analyse confirme que pour les MACE, le bénéfice des inhibiteurs de SGLT2 n’est réel que chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire avérée. Par ailleurs, le bénéfice de la dapagliflozine s’étend à une population plus large de diabétiques de type 2, d’autant qu’aucun effet délétère n’est observé sur le plan cardiovasculaire.

Les effets indésirables décrits dans Declare sont dans la ligne de ceux observés avec le SGLT2, dominés par l’acido-cetose (0,3 % vs 0,1 % sous placebo, p = 0,002) et les infections gynécologiques (0,9 % vs 0,1 % ; p < 0,001).

Pour tous les orateurs présents à Chicago, ces données devraient conduire à élargir les indications de la dapagliflozine, d’autant que les SGLT2 ont démontré leur efficacité sur les paramètres glycémiques. Et en France ?

S.D. Wiviott et al. N. Engl. & Med, 10 novembre 2018
T.A. Zelniker et al, Lancet 10 novembre 2018