L' INFECTION par le VIH1 nécessite, on le sait, la fusion de la membrane du virus avec celle de la cellule. Dans ce processus de fusion interviennent, d'un coté, le complexe de glycoprotéines d'enveloppe virale gp120/gp41, et, de l'autre, les récepteurs sur les cellules cibles. En détail, la fixation du complexe gp120/gp41 aux récepteurs de surface cellulaire (récepteur CD4 et un corécepteur tel que CCR5 ou CXCR4) déclenche une série de changements de forme du complexe gp120/gp41, qui aboutit à la formation d'une structure en épingle à cheveux de gp41. Cette structure, qui rapproche étroitement l'extrémité aminée de l'extrémité carboxylée de la gp41, rapproche ainsi les deux membranes - celle du virus et celle de la cellule - et favorise leur fusion.
La gp41 en épingle à cheveux
L'importance de la formation de cette structure en épingle à cheveux de gp41 (pour l'entrée du VIH1 dans la cellule) peut être exploitée pour développer des agents antiviraux contre le VIH1.
Les chercheurs, jusqu'à présent, s'étaient concentrés, avec un certain succès, sur l'extrémité aminée de l'épingle à cheveux ; ils ont ainsi développé des peptides-C dérivés de la terminaison carboxylée. Ces peptides-C, en se fixant sur la terminaison aminée de gp41, empêchent la formation de l'épingle à cheveux ; il en résulte une puissante inhibition de l'entrée du VIH1 dans la cellule ; l'un de ces peptides-C, évalué en clinique, montre une activité antivirale chez l'homme.
Une équipe de MIT (Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts), dirigée par Peter Kim, s'est maintenant intéressée à l'autre extrémité de l'épingle à cheveux, la terminaison carboxylée (ou région peptide-C) de la gp41. Ils ont synthétisé une petite protéine, appelée Helix-5, qui se fixe étroitement et spécifiquement à la région peptide-C de gp41. Son nom vient de ce qu'elle contient cinq des six hélices qui forment le noyau de la structure en épingle à cheveux de gp41 et qu'il lui manque une partie de l'hélice peptide-C. Cette absence crée un site de fixation de haute affinité pour la région peptide-C de gp41.
La base d'une nouvelle classe thérapeutique
Root, Kim et coll. ont constaté que leur protéine Helix-5 inhibe puissamment la fusion de la membrane du VIH1 et que cette inhibition s'observe avec une myriade de souches VIH1. « Helix-5 pourrait donc servir de base pour développer une nouvelle classe d'agents thérapeutiques contre le VIH1 », déclarent les chercheurs.
Par ailleurs, estiment-ils, « il pourrait être bénéfique de générer des anticorps neutralisant qui simulent les propriétés de fixation d'Helix-5. La puissante et étendue activité inhibitrice d'Helix-5 suggère qu'une réponse d'anticorps neutralisants anti-VIH1 pourrait être produite en utilisant des analogues du peptide-C pris dans une forme hélicoïdale ». Il est possible, notent-ils, que de tels analogues puissent produire des immunogènes utiles dans l'effort de production d'un vaccin contre le VIH. « Sinon, ajoutent-ils, la protéine Helix-5 constitue elle-même un candidat potentiel pour un vaccin. »
Enfin, puisque des structures similaires en épingle à cheveux pourraient être retrouvées dans des virus de diverses familles, la même approche pourrait être utilisée pour inhiber diverses infections virales.
« Science » du 12 janvier 2001.
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