L E mécanisme moléculaire d'action de deux thérapeutiques largement prescrites (les fibrates et les glitazones) vient d'être percé par l'équipe INSERM du Pr Jean-Charles Fruchart (unité 325, Lille). Une mise au jour qui survient à point nommé. En effet, si l'utilisation de ces molécules s'est généralisée au cours des dernières années dans les dyslipidémies et le diabète de type II, affections exposant à l'athérosclérose, des travaux américains récents suggéraient que les glitazones pouvaient provoquer une action inverse à celle recherchée en favorisant les lésions endothéliales par accumulation de cholestérol dans les macrophages.
Des macrophages riches en cholestérol dits « spumeux »
L'équipe de J.-C. Fruchart a tenté de mettre en évidence l'influence de ces molécules sur ces macrophages riches en cholestérol dits « spumeux ». L'étude était dans la continuité de travaux antérieurs de l'équipe. Les chercheurs avaient montré, voici deux ans, que les fibrates, outre leur classique action hypolipémiante, possèdent un effet anti-inflammatoire vasculaire. Cette action est médiée par des récepteurs spécifiques, les PPAR alpha et gamma (peroxisom proliferator-activator receptor), récepteurs nucléaires présents dans de nombreux tissus (fopie, muscle, rein). L'inflammation vasculaire constatée au cours de l'athérosclérose se faisant par l'intermédiaire des macrophages. Les chercheurs ont donc recherché l'influence des activateurs de récepteurs PPAR (fibrates et glitazones) sur la formation de macrophages spumeux.
Un travail a été mené à partir de monocytes humains (précurseurs de macrophages). L'équipe INSERM a confirmé que l'activation des PPAR, que ce soit par les fibrates ou les glitazones, n'induit pas la formation de ces macrophages spumeux. Il n'y a donc pas d'effet pervers, par formation de plaque d'athérome, lié à la prescription de ces molécules.
L'évacuation du cholestérol des macrophages
Les chercheurs français ont toutefois souhaité aller plus avant dans leur étude. S'étant focalisés sur l'afflux du cholestérol sanguin vers les macrophages, ils se sont ensuite intéressés à l'évacuation de ce même cholestérol des macrophages vers son lieu de dégradation, le foie. Ils ont, pour la première fois, déterminé l'action du gène ABCA1, dans le transport du cholestérol vers le foie. En présence de fibrates et de glitazones, il existe une augmentation de l'expression de ce gène, cible pour le récepteur PPAR, lors des première étapes du transport du cholestérol vers le foie.
Ces travaux devraient ouvrir de nouveaux horizons thérapeutiques. Ils ont permis de mieux comprendre comment le cholestérol sort des cellules où il est stocké, via l'activation d'ABCA1 par les fibrates et les glitazones. Deux molécules qui assurent ainsi bien leur rôle d'éboueur et protègent de l'athérosclérose.
« Nature Medicine », janvier 2001, vol. 7, p. 41-47.
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