L A pathogénicité de l'hépatite B est due aux mécanismes d'élimination virale, c'est-à-dire à la réponse de l'hôte contre les cellules infectées. La connaissance de la variabilité génétique virale et des mutants d'échappement aux antiviraux est récente et en constante évolution, du fait de l'évolution des techniques de détection et des traitements.
Lors de l'infection par le virus sauvage, la réaction de l'hôte passe toujours par trois formes cliniques :
- une phase de tolérance immune, durant laquelle le virus se réplique sans réaction de l'hôte, donc, sans atteinte hépatique ;
- une phase de clearance immune associée à des lésions d'hépatite chronique avec élévation des transaminases et présence des marqueurs de réplication virale ;
- une phase de rémission ou « portage inactif de l'antigène HBs » durant laquelle les Ac anti-HBe apparaissent, l'ADN viral devient indécelable (en dessous du seuil de 104-105 copies/mL) et les transaminases se normalisent. Il ne s'agit pas d'un état stable, car il persiste de l'ADN superenroulé qui peut redevenir actif. Il arrive aussi que la pression de l'immunité et/ou des traitements soit à l'origine de la sélection de mutants.
Des infections indécelables par les techniques usuelles
Les mutants pré-C (C : core) sont les plus fréquents en France (50 % des infections chroniques à VHB). Ces infections posent des problèmes thérapeutiques importants, car leur faible réplication virale limite l'efficacité des antiviraux. Et ces molécules sont d'autant plus efficaces que la réplication virale et les transaminases sont élevées.
D'autres mutations peuvent conduire à la persistance de la réplication virale en présence de l'anticorps HBs et sans antigène anti-HBs. Ces infections occultes posent un important problème de sécurité pour la transplantation hépatique (détection par des immunoglobulines anti-HBs) et la transfusion. Dans une étude française à paraître (I. Chemin et coll., « J. Hepatology ») chez des patients porteurs d'hépatopathies d'étiologie indéterminée, des fragments d'ADN viral de l'hépatite B ont été trouvés chez 30 % des patients, une proportion bien supérieure aux attentes des chercheurs. Des coïnfections hépatite C/VHB occulte ont aussi été rapportées sans que l'on sache aujourd'hui quelles en sont les répercussions cliniques.
Enfin, le traitement antiviral fait apparaître des mutants résistants. Après douze mois de traitement par lamivudine (analogue nucléosidique également efficace sur le VIH), des mutants du gène de la polymérase virale (mutation YMDD) sont présents chez 14 à 47 % des porteurs de l'antigène HBe et chez 0 à 42 % des porteurs d'un mutant pré-C. Comme pour le VIH, les traitements séquentiels favorisent la survenue de résistances. Il semble donc impératif de trouver des stratégies de traitements combinés et prolongés d'emblée.
Des tests quantitatifs inadaptés
L'émergence des nouvelles formes cliniques de l'hépatite B, liées à des variations génétiques, rend nécessaire le développement de tests quantitatifs plus sensibles que ceux utilisés actuellement et de tests génotypiques. Reste à harmoniser les standards des tests quantitatifs et à fixer un seuil de détection commun. Le chiffre de 103 copies/mL pourrait être retenu, car il semble qu'à partir de ce niveau de réplication la charge virale des patients remonte. Le nombre croissant d'antiviraux, prochainement disponibles, imposera d'autant plus de surveiller la survenue de mutants résistants.
D'après la communication du Pr Fabien Zoulim, unité INSERM 271, Lyon, au cours de la 5e Journée annuelle du Groupe d'étude moléculaire des hépatites, Paris.
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