De notre correspondante
à New York
D EUX enzymes, l'ACC1 (acétyl-CoA carboxylase-1) et l'ACC2, permettent la synthèse du malonyl coenzyme A (malonyl CoA), une molécule qui régule non seulement la synthèse, mais aussi la dégradation (ou oxydation) des acides gras. Alors que l'ACC1 est surtout exprimé dans le foie et le tissu adipeux et localisé dans le cytoplasme de la cellule, l'ACC2 est principalement exprimée dans le muscle cardiaque et le muscle squelettique (un peu aussi dans le foie) et localisé dans la mitochondrie, la centrale d'énergie de la cellule. Il reste à savoir s'il existe des pools de malonyl CoA aux actions différentes sur la synthèse et l'oxydation des acides gras.
Afin de déterminer les différents effets d'ACC1 et d'ACC2, une équipe dirigée par le Dr Wakil (Baylor College of Medicine, Houston, Texas) a créé deux souches de souris knock-out (K.-O.). Les souris dont le gène ACC1 a été inactivé meurent au stade embryonnaire. En revanche, les souris mutantes déficientes en ACC2 vivent normalement, aussi longtemps que les souris normales, sont fertiles, mais accumulent moins de graisses.
Oxydation des acides gras augmentée de 30 %
Elles présentent une baisse des concentrations de malonyl CoA dans le muscle squelettique (trente fois moins) et le muscle cardiaque (dix fois moins) et une augmentation importante de l'oxydation des acides gras dans la mitochondrie du muscle (30 % plus élevée). Cette oxydation des acides gras se poursuit en présence d'insuline, alors qu'elle serait inhibée par l'addition d'insuline chez la souris normale. Les souris mutantes présentent, de plus, une nette diminution des réserves d'acides gras dans le tissu adipeux (moins 50 %) et le foie, alors que c'est l'isoforme ACC1 qui prédomine dans ces deux tissus et que les concentrations de malonyl CoA y sont normales.
« Ainsi, l'oxydation mitochondriale des acides gras régule la réserve des graisses dans le tissu adipeux », notent les chercheurs. Les réserves de glycogène dans le foie sont aussi diminuées. Dans le plasma, les acides gras et le glucose sont abaissés de 20 %. Enfin, bien que ces souris déficientes en ACC2 mangent davantage que les souris normales (de 20 à 30 % d'aliments en plus), leur poids est normal ou légèrement inférieur (10 %). Cela suggère qu'elles dépensent davantage d'énergie.
Les chercheurs proposent que l'augmentation de l'alimentation pourrait être causée par la diminution de 30 % de la leptine (une molécule qui régule la faim), qui serait secondaire à la diminution du tissu graisseux.
« Le maintien d'une oxydation élevée des acides gras réduit l'accumulation et la réserve des graisses, un état physiologique que les hommes tentent d'obtenir par l'exercice », notent les chercheurs. « Si ces observations chez la souris se retrouvent chez l'homme, alors l'inhibition pharmacologique d'ACC2 pourrait permettre aux individus de perdre du poids tout en conservant une alimentation normale. »
Obésité, diabète, athérosclérose
« L'enzyme ACC2 pourrait être importante dans la régulation de l'obésité, le traitement du diabète et même éventuellement dans l'utilisation et l'accumulation des graisses qui pourraient affecter des maladies comme l'athérosclérose », ajoute le Dr Wakil dans un communique. Les Drs Ruderman et Flier (Boston), auteurs d'un commentaire associé, proposent plusieurs explications possibles pour ces différentes observations. Mais, concluent-ils, « quelque soit le mécanisme d'ACC2, l'inhibition d'ACC2 pourrait représenter une cible plausible pour le développement de nouvelles thérapies antiobésité ».
« Science » du 30 mars 2001, p. 2613.
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