De notre correspondante
L E syndrome de Rett est un trouble héréditaire du développement nerveux, lié au chromosome X. C'est une des causes les plus fréquentes de retard mental chez les filles, et il survient chez une naissance sur 10 000 environ.
Après avoir été tout à fait normales pendant 6 à 18 mois, les filles affectées perdent les mouvements volontaires, y compris la faculté de parler. Elles commencent à présenter une réduction du volume du cerveau et sont sujettes aux crises épileptiques et à l'autisme.
On sait depuis peu que le syndrome peut être causé par une mutation hétérozygote du gène Mecp2, porté par le chromosome X. Les filles qui portent une copie intacte du gène survivent généralement jusqu'à l'âge adulte, en dépit de leurs problèmes neurologiques, tandis que les embryons mâles qui portent la mutation, sur leur seul chromosome X, meurent généralement durant l'embryogenèse.
La protéine codée par le gène Rett se fixe aux sites méthyles de l'ADN du génome et inhibe ainsi la transcription de multiples gènes. Puisque ce type d'inhibition transcriptionnelle est censé agir sur un grand nombre de gènes, en particulier durant le développement embryonnaire, l'hypothèse a été émise que le syndrome de Rett pourrait être le résultat de multiples aberrations durant les stades précoces du développement, qui affectent le cerveau et peut-être d'autres organes.
Des souris déficientes en Mecp2
Deux équipes indépendantes ont étudié l'effet de la mutation du gène Rett chez la souris et montrent qu'il en est autrement. Les deux équipes, dirigées par Rudolf Jaenisch (MIT, Cambridge, Etats-Unis) et Adrian Bird (université d'Edimbourg, Royaume-Uni) ont généré des souris déficientes en Mecp2, par mutation inactivante du gène (technologie Cre-loxp). Ces souris se sont révélées être un bon modèle du syndrome de Rett : elles sont normales jusqu'à l'âge de 6 semaines puis développent des symptômes neurologiques similaires. Les cerveaux présentent une réduction de leur volume et de la taille de leurs cellules neuronales, mais il n'existe pas d'anomalies structurelles ni de signes de neurodégénérescence.
Les souris dont la mutation inactivante de Mepc2 a été restreinte au cerveau présentent un phénotype identique, ce qui indique que le syndrome est causé par un dysfonctionnement cérébral plutôt que par un déficit de Mepc2 dans les tissus périphériques. Cela est inattendu puisque le gène est exprimé dans tous les tissus et qu'il est supposé agir comme un represseur général de la transcription.
Enfin, lorsque la délétion de Mepc2 est introduite dans les neurones du SNC seulement après la naissance, le phénotype neuronal des souris se révèle similaire mais à un âge plus tardif. Ce qui indique que le rôle de Mecp2 n'est pas limité au cerveau immature et devient même crucial dans les neurones matures.
Ainsi, « le syndrome de Rett est provoqué par des anomalies de la physiologie neuronale qui ne sont pas dues à un développement anormal du cerveau, mais plutôt à l'absence d'une fonction continue de Mecp2 dans les neurones matures », notent Jaenisch et coll. « Seul un déficit prolongé de Mecp2 pourrait aboutir à la dysfonction neuronale caractéristique de la maladie ». Si cela est correct, ajoutent-ils, les stratégies thérapeutiques pourraient chercher à prévenir les anomalies postnatales plutôt qu'à corriger le défaut avant la naissance.
« Nature Genetics », mars 2001, pp. 322 et 327.
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