Syndrome de Rett : une nouvelle stratégie rendrait le trouble réversible

Des chercheurs du Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) proposent dans le « Journal of Clinical Investigation » une nouvelle stratégie dans le syndrome de Rett, ce trouble du développement héréditaire rare et grave, différent des troubles du spectre autistique. Les résultats, obtenus avec l’inhibition de l’enzyme PTP1B, sont très encourageants dans un modèle murin de la maladie, avec un allongement de l’espérance de vie chez les mâles, et une amélioration de plusieurs troubles comportementaux chez les femelles.

« À l’heure actuelle, il n’y a pas de traitement curateur du syndrome de Rett, explique le Pr Nicholas Tonks, biochimiste et auteur senior de l’étude, et l’objectif de la plupart des traitements existants est de soulager les symptômes. Notre approche propose une nouvelle stratégie. Dans le travail de recherche rapporté aujourd’hui, nous avons la preuve évidente chez la souris que nous pouvons inverser les symptômes - ce qui appuie le concept selon lequel le trouble n’est pas irréversible – et pourrait être accessible à un traitement par de petites molécules ».

Le syndrome de Rett est dû à une anomalie du gène MECP2, situé sur le chromosome X. C’est la raison pour laquelle les garçons sont atteints des formes les plus graves, avec une espérance de vie ne dépassant pas la 2e année, et neuf patients sur 10 sont des filles. Les premiers troubles du développement surviennent vers l’âge de 2 ans.

Une interaction avec le facteur de croissance neuronale

L’enzyme PTP1B, découverte il y a 25 ans par le Pr Tonks, est la première d’une famille comptant plus de 105 phosphatases, qui sont connues pour jouer un rôle central dans la croissance et le métabolisme. Comme il existe des troubles métaboliques au cours du syndrome de Rett, l’équipe du Pr Tonks a émis l’hypothèse que les inhibiteurs de PTP1B pourraient améliorer certains symptômes de la maladie.

Premier élément en faveur de leur hypothèse, les chercheurs ont en effet constaté que les taux de l’enzyme PTP1B étaient anormalement élevés dans un modèle murin. De plus, l’administration d’inhibiteurs de PTP1B a allongé la survie de 50 à 75 jours, voire 90 jours avec une molécule plus performante encore. Chez les femelles, les inhibiteurs de PTP1B ont amélioré les troubles du comportement, tels que des mouvements stéréotypés (passant d’une incidence de 100 % avant traitement à 25 % après) et des troubles de la marche.

Dans d’autres expérimentations, les chercheurs ont découvert un lien entre PTP1B et le facteur de croissance neuronale, le BDNF, primordial dans le développement cérébral précoce. Le BDNF se lie aux récepteurs TRKB.

« Dans le syndrome de Rett, les taux de PTP1B sont élevés et la signalisation via TRKB est atténuée, développe le Pr Tonks. Quand l’enzyme PTP1B est inhibée, comme notre candidat médicament le fait, on restaure la signalisation BDNF via le récepteur TRKB ». Ce qui lui confère un avantage considérable dans l’approche d’un traitement du syndrome de Rett, par rapport à d’autres équipes qui travaillent à restaurer la réponse BDNF en activant seulement le circuit TRKB.

Selon l’image choisie par le biochimiste, « Alors que PTP1B agit comme un frein dans le syndrome de Rett, notre approche montre ce qu’il se passe en levant seulement le pied ». L’équipe du Pr Tonks a lancé des collaborations pour comprendre comment les inhibiteurs de PTP1B pourraient corriger les manifestations du syndrome.