LES DOMMAGES neuronaux observés dans la maladie d’Alzheimer proviennent de la toxicité du peptide bêta amyloïde (BA) dans sa forme soluble d’oligomères qui s’agrègent. Il n’y a pas de traitement ni aucun moyen connu de prévention de la progression de la maladie.
Réalisant un travail collaboratif, des chercheurs de l’université de Cambridge et d’une université en Suède, décrivent une stratégie novatrice développée pour mieux décrire la maladie et potentiellement combattre sa cause, après avoir mis au point un affibody spécifique.
Un affibody (ou affinity ligand) est une molécule de nature protéique construite par des techniques de pointe. C’est une petite protéine simple qui mime un anticorps monoclonal, mais de taille beaucoup plus petite qu’un anticorps. Ainsi, le poids moléculaire de l’affibody est de 6 kDa alors que celui de l’anticorps est aux alentours de 150 kDa. Un deuxième avantage est sa structure moléculaire simple. On construit par bio-ingénierie des affibodies se liant spécifiquement à une protéine donnée. Les utilisations potentielles sont multiples : réaliser une inhibition enzymatique, un traitement ciblé, une détection de protéine, une capture de protéine, un diagnostic par imagerie…
L’affibody réalisé par les chercheurs a été mis au point pour occlure les régions par lesquelles le peptide BA s’agrège, dans l’objectif de l’empêcher de réaliser une forme toxique. In vitro, les chercheurs montrent qu’ils empêchent non seulement l’agrégation, mais encore qu’ils font régresser le processus, permettant une dissolution d’agrégats préformés.
Leila Luheshi et coll. montrent également la fonctionnalité du principe in vivo, sur des drosophiles transgéniques, un modèle d’étude de la maladie d’Alzheimer développé à l’Université de Cambridge. L’étude a été faite sur des cerveaux de drosophiles exprimant soit le peptide BA des formes sporadiques, soit le variant agressif exprimé dans les formes familiales. En leur faisant exprimer en même temps l’affibody (on les croise avec d’autres drosophiles transgéniques exprimant l’affibody), on obtient une abolition des effets neurotoxiques et une prévention de la mort prématurée du modèle.
« De plus, nous montrons qu’il s’est produit une accélération de la clairance des peptides BA hors du cerveau. »
Ces observations ouvrent de nouvelles possibilités pour l’utilisation de protéines générées par bio-ingénierie pour sonder les origines moléculaires de la maladie d’Alzheimer et, si les résultats se confirment, pour développer une nouvelle classe d’agents thérapeutiques.
PLoS Biology, accès libre en ligne, 15 mars 2010.
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