Une étude cas-contrôle dans l'asthme

Un nouveau gène de susceptibilité est suspecté

Publié le 20/10/2004

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C'EST UN travail sur un modèle d'asthme chez la souris qui a permis d'identifier le gène candidat. La souris déficiente en protéine Ptgdr fonctionnelle est incapable d'élaborer une réponse inflammatoire des voies aériennes en présence d'un allergène. Le prostanoïde DP induit la chimiotaxie des cellules T qui succède à la dégranulation des mastocytes. Tsuyoshi Oguma et coll. ont d'abord observé une association entre des polymorphismes de Ptgdr et l'asthme dans des études cas-contrôle de patients caucasiens, recrutés aux Etats Unis. Ils ont ensuite pris le soin de confirmer leur observation chez une population d'asthmatiques noirs.
« Nous identifions six polymorphismes (dont quatre nouveaux) portant sur un seul nucléotide (SNP, single nucleotid polymorphism) au niveau du gène Ptgdr et dans son voisinage. » Bien qu'ils aient des effets différents sur la transcription de Ptgdr, ils sont significativement associés à l'asthme chez les Caucasiens et les Noirs.
Ces auteurs montrent que les polymorphismes impliqués affectent la liaison des facteurs de régulation au promoteur du gène Ptgdr et que ces polymorphsimes altèrent le niveau de transcription du gène. Autrement dit, la variation de l'expression du récepteur influe sur la susceptibilité à l'asthme.

Les antagonistes de Ptgdr à l'essai.
Cette notion génétique a un intérêt pratique : elle montre que le récepteur peut représenter une cible thérapeutique. « Les antagonistes de Ptgdr font déjà l'objet d'essais préliminaires dans la rhinite, mais pas dans l'asthme », informent deux commentateurs de la publication. Le récepteur Ptgdr rejoint la liste croissante des gènes de susceptibilité à l'asthme, remarquent-ils.
Cinq gènes ou complexes géniques ont déjà été décelés par clonage positionnel (méthode qui ne s'appuie pas sur des notions pathogéniques a priori) : Adam33, exprimé sur la musculature bronchique, susceptible d'affecter l'hyperréactivité bronchique ; le complexe PHF11 et Setbd2 codent des facteurs de transcription nucléaires des cellules T et B ; DPP10 code une peptidase qui peut altérer les chimiokines ; Gpra code un récepteur activé positivement dans les cellules épithéliales des voies aériennes inflammatoires et Spinks code un inhibiteur de protéase qui a une activité multisubstrat.
Les informations génétiques atteignent désormais un niveau quantitatif considérable. On en prend la mesure quand on considère que, parmi les 30 000 gènes humains, quelques centaines peuvent représenter des candidats plausibles pour une susceptibilité à une maladie inflammatoire, et qu'un gène peut avoir de 20 à 40 polymorphismes. Mais seulement une faible proportion d'entre eux affecte la fonction du gène.