Le récent débat sur l’hydroxychloroquine l’a bien montré : face à l’épidémie actuelle de Covid-19, le besoin de traitement efficace se fait de plus en plus pressant. Antipaludéens, antiviraux, immunomodulateurs… de nombreuses molécules font l’objet de recherches, tandis qu’un vaste essai randomisé vient d’être lancé en Europe. En attendant les résultats, espérés sous peu, la communauté scientifique appelle à ne pas griller les étapes et à rester prudent.
Alors que le nombre de malades et de décès liés au Covid-19 augmente considérablement, la recherche d’un traitement efficace est devenue une priorité. Dans l’urgence, les efforts se concentrent essentiellement autour de molécules existantes déjà développées et commercialisées pour le traitement d’autres pathologies. Actuellement, « il y a deux grandes catégories de médicaments qui sont testées, explique le Pr Philippe-Gabriel Steg, co-président du comité de pilotage Recherche Covid-19 de l’AP-HP : des antiviraux et des immunomodulateurs qui interfèrent avec la réaction immunoinflammatoire retardée à l’origine des formes graves ».
Controverse autour de l’hydroxychloroquine
Parmi toutes les molécules en lice, les vieux antipaludéens de synthèse, type chloroquine ou hydroxychloroquine, sont sans doute les plus médiatiques. En février, des scientifiques chinois avaient attiré l’attention sur ce type de traitement en montrant une efficacité in vitro sur le SARS-CoV-2 et en faisant état de résultats cliniques suggérant l'amélioration de patients Covid-19 sous chloroquine, mais sans plus de précisions.
La semaine dernière, le Pr Didier Raoult, infectiologue à Marseille, a relancé l’espoir mais aussi la controverse, en présentant lors d’une vidéo proche du one man show les résultats d’une étude en ouvert ayant testé l’effet de l’hydroxychloroquine chez vingt patients Covid-19. Ces malades, dont l’infection avait été confirmée biologiquement, ont reçu 200 mg d’hydroxychloroquine trois fois par jour. Six ont bénéficié en sus d’un traitement par azithromycine. Tous ont subi des prélèvements naso-pharyngés répétés avec mesure de la charge virale. Les résultats ont été comparés aux données recueillies auprès de seize patients également infectés pris en charge sur d’autres sites mais non traités par hydroxychloroquine. À J+6, 100 % des patients traités par hydroxychloroquine + azithromycine étaient guéris virologiquement contre 57,1 % avec l’hydroxychloroquine seule et 12,5 % dans le groupe témoin (p = 0,001). « Malgré la petite taille de l’échantillon, notre enquête montre que le traitement à l'hydroxychloroquine est significativement associé à une réduction/disparition de la charge virale chez les patients Covid-19 et son effet est renforcé par l'azithromycine », résument les auteurs.
Une conclusion loin de convaincre la communauté scientifique, plutôt critique sur la méthodologie de l’étude. Outre le faible effectif, les reproches portent notamment sur le caractère non aléatoire des sujets contrôles et la sortie du protocole de malades admis en réanimation chez qui l’hydroxychloroquine a été arrêtée. Le critère de jugement primaire, virologique et non pas clinique, pose aussi question, la corrélation entre charge virale et sévérité n’étant pas encore clairement établie. Enfin, même si la toxicité de l’hydroxychloroquine est moindre que celle de la chloroquine, notamment au niveau cardiaque, ses effets secondaires potentiels suscitent des inquiétudes.
Malgré ces réserves, les autorités françaises ont ouvert la porte en début de semaine à une utilisation encadrée de l’hydroxychloroquine dans les formes graves, tout en condamnant toute autre utilisation hors AMM.
Dans son avis sur les « recommandations thérapeutiques dans la prise en charge du Covid-19 », daté du 23 mars, le HCSP préconise en effet de « ne pas utiliser ce traitement en l’absence de recommandations à l’exception de formes graves hospitalières, sur décision collégiale des médecins et sous surveillance médicale stricte ». En « l’absence de données probantes », le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) exclut toute prescription dans la population générale ou pour des formes non sévères. Un arrêté devait être pris dans ce sens par le ministre de la Santé.
Remdésivir : d’Ebola au SARS-CoV-2 ?
Autre molécule qui a fait parler d’elle, le remdésivir est un antiviral injectable développé initialement pour lutter contre le virus Ebola. Son intérêt dans le traitement du Covid-19 est basé sur les données publiées sur son effet in vitro et in vivo sur le MERS-CoV et le SARS-CoV. De plus, une étude récente a documenté l’activité in vitro du remdésivir sur le SARS-CoV-2.
C’est une piste sur laquelle « beaucoup de gens placent de grands espoirs, indique le Pr Steg, tout en soulignant « qu’il n’y a pour le moment pas vraiment de résultats dans le Covid-19 ». « Bien que sans niveau de preuve », les recommandations du HCSP le positionnent comme traitement éventuel des pneumonies à SARS-CoV-2 avec insuffisance respiratoire aiguë sans défaillance d’organes.
Premiers résultats mitigés pour l’association lopinavir + ritonavir
Utilisée depuis plus de 20 ans dans le VIH, l’association lopinavir + ritonavir compte parmi les autres options thérapeutiques poussées par l’OMS, des données in vitro et in vivo ainsi que des études cliniques ayant mis en évidence une certaine efficacité vis-à-vis du SARS-CoV et du MERS-CoV. L’essai randomisé paru la semaine dernière dans le NEJM vient tempérer les espoirs dans le Covid-19. Dans ce travail mené sur 199 patients atteints de forme grave avec pneumonie hypoxémiante, le traitement par lopinavir + ritonavir n'apporte pas de bénéfice par rapport au traitement standard, que ce soit en termes d’amélioration clinique ou de charge virale.
Les auteurs rapportent cependant une baisse de la mortalité de 6 %. Cette diminution n’est pas significative, mais cela aurait peut-être été le cas sur de plus gros effectifs. Ainsi, « même si l’on n'a pas l’impression que ce soit un traitement radical, il n’est pas exclu que ce soit une petite aide », nuance le Pr Steg. Dans une analyse post hoc, la guérison clinique était obtenue plus rapidement et la mortalité plus faible dans le sous-groupe des patients ayant été traités moins de 12 jours après le début des symptômes. Ainsi, « il n'est pas exclu que l’association lopinavir/ritonavir puisse avoir une efficacité si le traitement est entrepris tôt dans l'évolution de la maladie », estime le HCSP. Pour l’institution, cette combinaison peut être discutée dans les pneumonies oxygéno requérantes et en cas d’insuffisance respiratoire aiguë avec défaillance d’organes.
Bientôt des données d’essais cliniques randomisés
Depuis une semaine, ces trois pistes thérapeutiques font l’objet d’un essai clinique randomisé de grande envergure. Baptisé Discovery, ce travail, coordonné par l’Inserm dans le cadre du consortium Reacting, comparera remdésivir, lopinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir +interféron et hydroxychloroquine vs traitement standard chez 3 200 patients européens (dont 800 français) atteints de formes sévères du Covid-19.
« La grande force de cet essai est son caractère "adaptatif". Cela signifie que très rapidement les traitements expérimentaux inefficaces pourront être abandonnés et remplacés par d’autres molécules qui émergeront de la recherche », souligne le Dr Florence Ader, qui pilote l’essai en France.
L’efficacité et la sécurité du traitement seront évaluées 15 jours après l’inclusion de chaque patient. Les premiers résultats pourraient être disponibles très rapidement.
« À chaque fois que je disposerai de données, y compris intermédiaires, permettant d’envisager une évolution du cadre réglementaire des prescriptions de médicaments quels qu’ils soient, je le ferai savoir aux Français », s’est engagé le ministre de la Santé
D’autres recherches sont en cours, notammentsur des traitements anti-inflammatoires donnés par voie systémique ou inhalée. Déjà utilisés en rhumatologie, les anti-interleukines de type anti-IL6 suscitent un intérêt croissant. Ils pourraient interférer avec l’explosion de cytokines retardées observées dans les formes sévères, et constituer « des traitements très intéressants », juge le Pr Steg, qui appelle toutefois à rester extrêmement prudent tant que l’on ne dispose pas de données cliniques solides.
Dans la même veine, l'AP-HP a mis en garde lundi contre « une utilisation désordonnée de multiples molécules sans contrôle et surtout sans possibilité de tirer des conclusions valides ». De même, l'OMS a « condamné l'usage de médicaments sans preuve de leur efficacité », mettant en garde contre les « faux espoirs ».
Des traitements courants sur la sellette
Depuis le début de l’épidémie, plusieurs médicaments courants ont fait l’objet de suspicions quant à leur éventuel rôle aggravant en cas d’infection par le SARS-CoV-2.
Suspectés d’entraver la réaction immunitaire, les corticoïdes ont ouvert le bal. Plus récemment, le ministère de la Santé a alerté sur les risques potentiels des AINS tels que l’ibuprofène. « Des évènements indésirables graves liés à leur utilisation [ayant] été signalés chez des patients atteints de Covid-19 », la DGS appelait à proscrire les AINS et à privilégier le paracatamol en cas de fièvre ou de douleur dans un contexte évocateur de virose respiratoire. Un article du Lancet respiratory a aussi pointé du doigt certains antihypertenseurs comme les ARA2 ou les IEC. Le virus SARS-CoV-2 se liant à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2, « nous pensons que les patients souffrant de cardiopathie, d’HTA ou de diabète, et traités avec des médicaments augmentant les ACE2, ont un risque plus élevé de souffrir d’une forme sévère d’infection à Covid-19 », écrivaient les auteurs.
Pas d’arrêt intempestif Face à ces accusations, de nombreuses sociétés savantes françaises et européennes sont montées au créneau pour appeler les patients à ne pas arrêter leur traitement de façon intempestive.
« Tous les asthmatiques doivent poursuivre la prise de leur traitement par corticoïdes inhalés », a indiqué mardi la Fédération française d’allergologie, notant qu’il « n’a jamais été démontré que la prise de corticoïdes inhalés était un facteur de risque de forme sévère ».
Dans le même temps, l’Agence européenne du médicament jugeait qu’il n’y avait actuellement « aucune raison pour les patients prenant de l’ibuprofène d’interrompre leur traitement ».
Enfin, concernant les antihypertenseurs, la Société européenne de cardiologie dénonce une « spéculation sans base scientifique solide » et appelle les patients à ne pas stopper leur traitement.