Le mélanome uvéal est la tumeur maligne primitive de l’œil la plus fréquente chez l’adulte. En France, environ 500 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année et l’Institut Curie est le centre expert national pour la prise en charge de cette pathologie. Il s’agit d’une tumeur rare se développant aux dépens de l’uvée (choroïde, iris et corps ciliaire) et dont la progression métastatique, majoritairement hépatique, reste de mauvais pronostic.
Le traitement standard du mélanome uvéal métastatique (mUM) repose actuellement sur le tebentafusp, un anticorps bispécifique qui redirige les lymphocytes T CD3+ contre la glycoprotéine gp100. Son utilisation est toutefois limitée aux 45 % de patients exprimant l’allèle HLA*02:01, indispensable à son mécanisme d’action. Pour les patients HLA négatifs, ou ceux qui progressent après le tebentafusp, les alternatives sont très limitées : les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont une efficacité modeste.
Dans ce contexte, l’essai clinique de phase 2 Plume (1) a été conçu pour évaluer l’efficacité et la tolérance d’une association d’immunothérapie anti-PD1 (pembrolizumab) et de thérapie ciblée par un inhibiteur de tyrosine kinase (lenvatinib). Selon le Dr Manuel Rodrigues, oncologue médical, chercheur à l’Institut Curie et investigateur principal de Plume, « des données précliniques et cliniques suggèrent une synergie entre pembrolizumab et lenvatinib, notamment observée dans les cancers de l’endomètre et du rein ».
Ainsi, entre juillet 2022 et octobre 2024, 51 patients naïfs d’immunothérapie atteints de mélanome uvéal métastatique ont été inclus dans cet essai monocentrique, au sein de deux cohortes, la première regroupant 22 patients HLA*02:01 négatifs naïfs de tebentafusp, et la seconde comprenant 29 patients HLA*02:01 positifs, prétraités par tebentafusp. Le schéma thérapeutique associait pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (maximum 35 cycles) et lenvatinib 20 mg/jour, poursuivi jusqu’à progression. L’évaluation reposait sur l’IRM hépatique et le scanner thoraco-abdomino-pelvien toutes les neuf semaines. Le critère principal était la survie sans progression à 27 ± 2 semaines, selon Recist 1.1 (Response evaluation criteria in solid tumors, version 1.1). L’ensemble des patients a été suivi au-delà de cette période.
Dans la cohorte 1, 15 progressions ont été observées chez 22 patients, correspondant à une survie sans progression de 31,8 [13,9-54,9] %. Bien que modéré, ce taux dépasse celui historiquement rapporté avec les inhibiteurs de points de contrôle seuls et satisfait le seuil d’efficacité défini par le protocole de l’étude. Dans la cohorte 2, 11 progressions ont été rapportées chez 29 patients, avec une survie sans progression de 60,7 [40,6-78,5]. Un contrôle tumoral prolongé remarquable, pour une population ayant déjà été traitée par le tebentafusp. Selon le Dr Rodrigues, « le traitement semble réactiver une réponse immunitaire initialement induite par le tebentafusp, ce qui pourrait expliquer l’efficacité observée ».
Dans cette étude, 76 % des patients ont nécessité une réduction de la dose de lenvatinib ; 26 % ont eu des diminutions répétées, et 4 % ont interrompu définitivement ce traitement pour toxicité. Aucune toxicité fatale n’a été rapportée.
Au total, ces résultats intermédiaires montrent que l’association pembrolizumab-lenvatinib atteint son objectif principal : un taux de rechute à six mois inférieur à celui attendu sous pembrolizumab seul. Ces données préliminaires suggèrent une activité particulièrement marquée chez les patients prétraités par tebentafusp, renforçant l’hypothèse d’une potentialisation immunitaire séquentielle. Les travaux se poursuivent pour déterminer l’impact exact de l’ajout du lenvatinib dans cette stratégie et identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse, susceptibles d’expliquer pourquoi certains patients bénéficient significativement de cette association.
(1) ESMO 2025, LBA58. Rodrigues J, et al. Plume : a single-arm phase 2 trial of pembrolizumab (pembro) plus lenvatinib (lenva) in patients (pts) with metastatic uveal melanoma (mUM)
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