Biomarqueur prédictif de réponse : la charge mutationnelle tumorale à partir de l’ADNc

L’analyse des biomarqueurs permet de rationaliser le choix d’une stratégie thérapeutique et d’orienter le patient vers la meilleure stratégie de médecine personnalisée. L’objectif est d’optimiser la prise en charge des patients atteints de maladies avancées afin de définir des traitements plus ciblés et mieux adaptés.
L’atézolizumab est un inhibiteur de check-point anti-PD-L1 approuvé aux États-Unis en 2^e ligne des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Cette approbation de la FDA est basée sur les résultats des études OAK et POPLAR démontrant une efficacité clinique supérieure de l’atézolizumab versus docetaxel. Des travaux avaient précédemment démontré que la charge mutationnelle tumorale tissulaire était corrélée à l’efficacité de l’atézolizumab en 1^re ligne des CBNPC.
Pour remédier au défi important consistant à constamment obtenir un tissu tumoral suffisant pour les tests moléculaires, les investigateurs de ce travail présenté à l’ESMO ont développé un nouveau test sanguin pour mesurer la charge mutationnelle de la tumeur. Ils ont analysé des échantillons de plasma issus des études OAK et POPLAR en utilisant ce nouveau test sanguin afin d’établir une corrélation entre la charge mutationnelle tumorale dans le sang et l’activité clinique de l’atézolizumab.
Deux cent onze patients de l’étude POPLAR (ITT = 287) avaient des tests sanguins évaluables pour le biomarqueur et 583 dans l’étude OAK (excluant les patients dont la tumeur présentait des mutations EGFR/ALK ; ITT = 850), avec des échantillons sanguins disponibles pour le séquençage génomique ciblé.
Le test sanguin mesurant la charge mutationnelle de la tumeur recherche le polymorphisme d’un seul nucléotide (SNV pour single nucleotide variant) dans 394 gènes provenant d'ADN circulant (plasma) et rapporte un score basé sur le nombre de SNV identifiés avec une haute fiabilité.

Résultats : Dans l’étude POPLAR, l’amélioration de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale des patients traités par l’atézolizumab versus le docetaxel étaient comparables dans la population en ITT et dans la population évaluable pour le biomarqueur quels que soient les seuils mesurés. Dans l’essai OAK, le bénéfice de la SSP avec l’atézolizumab versus docetaxel était observé pour des seuils de charge tumorale mutationnelle dans le sang supérieurs ou égaux à 10 dans la population évaluable. Il est important de remarquer que cette charge mutationnelle tumorale n’était pas corrélée à l’expression de PD-L1. Ce travail représente la première démonstration qu’un test sanguin mesurant la charge mutationnelle de la tumeur dans le sang peut prédire l’efficacité clinique de l’atézolizumab en 2^e ligne des CBNPC. C’est un test non-invasif permettant d’identifier les patients susceptibles de tirer un bénéfice clinique d’un inhibiteur de check-point administré en monothérapie. D’autres études prospectives sont en cours pour évaluer ce test chez des patients présentant un CBNPC recevant une 1^re ligne thérapeutique (B-F1RST/BFAST).