Cancer du côlon : deux altérations génétiques responsables des métastases

Publié le 15/10/2014

Une étude réalisée conjointement par les équipes de l’INSERM, du CNRS et de l’Institut Curie montre que la combinaison de deux altérations génétiques est responsable de la dissémination tumorale du cancer colorectal. « L’association de compétences multidisciplinaires incluant pathologistes, bio-informaticiens, cliniciens, biologistes et mathématiciens a été nécessaire », explique le Pr Daniel Louvard, directeur de recherche CNRS à l’Institut Curie, pilote de l’étude, cordonnée par Sylvie Robine, directrice de recherche INSERM. Les résultats publiés dans la revue « Nature Communications » incriminent l’activation du récepteur Notch et la mutation du gène p53 dans la dissémination tumorale et le développement de métastases.

Élucider les étapes de la progression tumorale

La transition épithélio-mésenchymateuse, connue dans le domaine de l’embryologie a été observée dans de nombreuses tumeurs. Elles correspondent à la première étape dans le processus de dissémination des cellules tumorales. « Grâce à un modèle mathématique compilant les données de plus de 200 publications scientifiques, nous avons tout d’abord identifié deux acteurs indispensables à la transition épithélio-mésenchymateuse dans les cellules intestinales », explique Inna Kuperstein, bio-informaticienne, l’une des auteures de l’étude. Les cellules mésenchymateuses perdent leur capacité d’adhésion entre elles et acquièrent des propriétés leur permettant de migrer. « Pour passer ce cap, notre modèle montre que deux verrous doivent sauter dans les cellules de l’intestin : le récepteur Notch doit être activé et le gène p53 doit être perdu », indique Andrei Zinovyev, coordinateur de l’étude mathématique à l’Institut Curie.

Une transition qui s’opère dans le stroma

Pour arriver à ce résultat, une dizaine d’années de réflexion et quatre d’exploration ont été nécessaires. Les chercheurs ont développé un modèle animal (souris), porteurs de ces deux altérations. « Nous devions créer un modèle de souris qui reproduit la pathologie humaine avec des métastases. C’est difficile, les modèles ne sont pas toujours pertinents », explique-t-il. Au cours de l’étude, l’équipe a constaté que l’association des deux altérations p53 et Notch était responsable de la formation du cancer métastatique car la dissémination tumorale touche plusieurs sites anatomiques (péritoine, foie, poumons…). Ce résultat, les chercheurs l’expliquent par le fait que les cellules issues du cancer colorectal perdent progressivement les caractéristiques des cellules de l’épithélium pour acquérir celles des cellules du mésenchyme. Cette transition s’opère uniquement dans les cellules du front invasif de la tumeur, dans le stroma. Elles envahissent d’abord les tissus limitrophes puis atteignent un vaisseau sanguin ou lymphatique.

Un processus réversible

« Nous avons découvert que le processus était réversible », précise le Pr Louvard. Une fois arrivées à destination, les cellules mésenchymateuses se retransforment en cellules épithéliales et colonisent l’organe. Puis la boucle se poursuit créant un cancer avec apparition de métastases multiples. « Ce résultat est corroboré par l’analyse d’échantillons de cancers de côlon invasif et de métastases prélevés chez des patients, les cellules présentes dans ces prélèvements possèdent les spécificités du mésenchyme et pas celles des épithéliums », souligne le Pr Daniel Louvard. Selon l’équipe, le modèle animal est un excellent modèle préclinique qui servira de base à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. Rappelons que le cancer du côlon se situe au 3e rang des cancers les plus fréquents et au 2e en terme de mortalité après le cancer du poumon. Connaître les altérations spécifiques de ce cancer offre la possibilité de mettre en place de nouvelles thérapies afin d’enrayer les métastases.

Sophie Martos