Les chercheurs du département de radio-oncologie de l'école de médecine Grossman de l'université de New York viennent de présenter une nouvelle stratégie thérapeutique dans le cancer du pancréas, à l'efficacité prometteuse chez la souris. Le principe : affamer les cellules cancéreuses en agissant sur le métabolisme de la glutamine.
Il y a quelques années, une autre équipe de l'université de New York avait découvert que, pour combler leurs énormes besoins en énergie, les cellules cancéreuses ont recours à des sources de carburant alternatives, pour suppléer à la diminution des afflux sanguins causés par la densification de la tumeur.
Le cancer du pancréas est une pathologie qui reste de très mauvais pronostic, faute de traitement. Selon les données de Santé publique France 2020, la survie nette standardisée est de 39 % à 1 an et de 11 % à 5 ans pour les cas diagnostiqués en 2010-2015 en France, avec une survie significativement améliorée chez les patients plus jeunes.
Bloquer la glutaminase
Dans un article publié dans Nature Cancer, les chercheurs expliquent avoir découvert que les cellules d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) ont recours à une enzyme glutaminase pour convertir l’acide aminé glutamate en glutamine. Cette dernière peut ensuite être oxydée pour produire de l’énergie.
Il existe donc un levier à activer pour « affamer » les cellules. Malheureusement, les médicaments conçus pour bloquer directement la glutaminase incitent les cellules cancéreuses à passer par d’autres voies de récupération.
Ainsi, ils se sont intéressés à un traitement expérimental appelé DRP-104, conçu par le laboratoire Dracen Pharmaceuticals. Il s’agit d'une nouvelle forme de « promédicament » qui se transforme en 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) capable d'imiter la glutamine et de saturer non seulement les glutaminases mais aussi d'inhiber toutes les voies métaboliques utilisant la glutamine. Le DRP-104 fait actuellement l'objet d'un essai clinique dans le cancer du poumon non à petites cellules.
Désamorcer les voies alternatives
À la suite d'une expérimentation menée sur la souris, les chercheurs rapportent que le DRP-104 diminue la croissance du cancer pancréatique. Dans le même temps, les cellules tumorales soumises au traitement ont augmenté l'activation de la voie ERK pour compenser l'effondrement du métabolisme de la glutamine. Or il existe des thérapies ciblées qui visent spécifiquement la voie ERK, comme le tramétinib. En combinant tramétinib et DRP-104, les chercheurs ont encore augmenté la survie des animaux.
« Malgré une décennie de progrès dans la compréhension du métabolisme des cellules cancéreuses, nous ne sommes pas encore parvenus à traduire trouver un moyen de traduire efficacement ces travaux en thérapies cliniquement pertinentes, déclare l'un des auteurs, le Dr Alec Kimmelman, du service de radio-oncologie à NYU Langone Health. Il existe une large variété d'antagonistes des voies métaboliques utilisant la glutamine qui pourrait constituer un mode d’attaque contre ces cellules tumorales hautement résistantes. »
L’équipe cherche désormais à mieux comprendre comment les antagonistes de la glutamine sont susceptibles d'affecter d’autres mécanismes adaptatifs de production d’énergie et comment les cibler.
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