Concernant le mélanome métastatique, deux molécules ont montré et confirmé depuis 2010 une augmentation de la survie globale par rapport à la dacarbazine : le vémurafenib (V), thérapie ciblée inhibitrice de BRAF (BRAFi) et l’ipilimumab (Ip), immunothérapie de type anticorps anti-CTLA4 aboutissant à l’obtention de l’AMM pour ces deux molécules en première et dixième ligne en France. Ces deux grands axes, thérapies ciblées et immunothérapie, ont mené au développement à la fois de nouvelles molécules prometteuses à l’image des anti-PD1 (nivolumab et MK-3475) pour l’immunothérapie et d’autres BRAFi (dabrafenib, LGX 818) ou d’inhibiteurs de MEK (MEKi : trametinib) pour les thérapies ciblées mais aussi à des stratégies thérapeutiques d’association de ces différentes molécules entre elles.
Les résultats actualisés de l’étude de phase 1 sur le nivolumab (Ni) présentés à l’ASCO en 2013 montraient sur un total de 107 patients inclus un taux de réponse objectif de 41 % à la posologie de 3 mg/kg, un délai de réponse relativement court, une durée médiane de réponse de 17,2 mois, une durée de survie globale de 20,3 mois et un faible taux d’effets secondaires de grade 3/4.
L’autre anti-PD1 en développement, le MK-3475 (lambrolizumab) a également montré des résultats prometteurs dans un essai publié en 2013 portant sur 135 patients dont certains ayant échappé à un traitement antérieur par ipilimumab, avec des taux de réponse pouvant aller jusqu’à 52 % pour la dose de 10 mg/kg tous les 15 jours. Les taux de réponse les plus spectaculaires en 2013 ont été observés avec l’association Ip/Ni : 40 % de taux de réponse objectif parmi les 53 patients recevant le schéma concomitant d’administration avec pour certains une authentique fonte tumorale illustrée par une réduction de plus de 80 % du volume tumoral à la première évaluation. Des toxicités de grade ≥ 3 (cytolyse et élévation de la lipase) étaient rapportées chez plus de 50 % des patiens de cette cohorte. Ainsi, l’association de ces deux molécules d’immunothérapie semble permettre une meilleure réponse tumorale qu’en monothérapie ; les essais de phase 3 sont en cours.
Une association positive
La logique d’association BRAFi/MEKi découle de la survenue de résistances et donc d’échappement tumoral sous BRAFi seuls observés en moyenne après 6 à 8 mois de traitement. L’association permet également de réduire la survenue de carcinomes épidermoïdes BRAFi – induits. Dans l’essai de phase 2 combinant le dabrafenib et le trametinib, la survie sans récidive rapportée était de 9,4 mois versus 5,8 mois avec le dabrafenib seul. Dans cet essai certains patients étaient en échec d’un BRAFi reçu antérieurement ; les taux de réponse décevants dans ce groupe montrent que l’adjonction d’un MEKi ne permet en général pas de rattraper les échappements à un BRAFi utilisé seul.
Concernant les Carcinomes basocellulaires (CBC) localement avancés ou métastatiques, l’avancée majeure date déjà de 2009 avec la publication de l’efficacité des inhibiteurs de la voie Hedgehog (vismodegib, Vg), voie constitutivement activée dans les CBC. Les données actualisées en 2013 de l’essai de phase 2 montrent un taux de réponse de 60,3 % dans les formes inopérables avec une durée médiane de réponse de 20,3 mois. Les toxicités rapportées sous Vg peuvent être limitantes et entraîner l’arrêt du traitement : crampes, dysgueusie, perte de poids, alopécie. Le Vg a obtenu l’AMM en France en 2013 sous le nom d’Erivedge.
La photothérapie dynamique
Durant l’année 2013 ont été publiées des recommandations européennes sur la photothérapie dynamique (PDT) ; elle est actuellement proposée en première intention dans les KA, les Bowen et les CBC superficiels et nodulaires. Pour les CBC nodulaires, il faut souligner que la PDT a une AMM au niveau européen mais pas en France. La PDT en lumière du jour naturelle fait l’objet d’une actualité riche avec la publication d’un essai de phase 3 évaluant l’efficacité et la tolérance de cette technique pour le traitement des KA : à la semaine 12, le taux de réponse complète était non inférieur après PDT en lumière du jour par rapport à la PDT classique ; de plus la douleur était significativement moindre sous PDT en lumière du jour. Pour l’instant, cette technique n’est pas approuvée en Europe.
Pour les KA, un nouveau topique a obtenu l’AMM récemment : l’ingenol mébutate (Picato) en application locale durant 3 jours consécutifs, et ce, après la publication d’essais de phase 3 montrant des taux de réponse complète et partielle d’environ, respectivement 35 et 60 % pour des KA du visage versus placebo.
Ainsi, l’arsenal thérapeutique en oncodermatologie ne cesse de croître avec chaque année des nouveautés, voire de réelles révolutions, pour la prise en charge des patients.
Hôpital Saint Louis, Paris
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