Dans les domaines où il existe une cible validée, les thérapies ciblées ont montré leur efficacité. Le trastuzumab en est un bel exemple dans les cancers du sein surexprimant HER2, dont on peut aujourd’hui parler en termes de guérison et non plus uniquement en termes de survie sans progression (lire ci XXXXXX). Les résultats de l’étude ALTTO présentés à l’ASCO 2014 vont aussi dans ce sens. Mais ce type de cancer ne représente que 10 à 15 % des cancers du sein. Le vemurafenib est efficace dans le mélanome métastatique porteur d’une mutation activatrice de BRAF (50 % des mélanomes), le crizotinib dans le cancer du poumon porteur de la translocation ALK (5 % des cancers du poumon NPC)...
«Dans tous les cas, il faut que la cible oncogénique soit la plus précise possible, insiste le Dr Paul Cottu (Paris). Ainsi, l’everolimus dans le cancer du sein fait partie des thérapies ciblées, mais son bénéfice n’a pas l’ampleur de celui du trastuzumab, car il agit sur la voie mTOR, qui est plutôt un mécanisme général de prolifération cellulaire relativement ubiquitaire qu’une vraie cible individualisée ». Le cetuximab (anticorps anti-EGFR) et le bevacizumab (anticorps anti-VEGF A) ont amélioré la survie sans progression des cancers du colon métastatiques mais n’ont pas apporté de résultats positifs comme traitements adjuvants en association à une chimiothérapie conventionnelle à un stade précoce. Ces résultats négatifs viennent d’être confirmés pour le bevacizumab dans le cancer du sein à l’ASCO 2014. Les thérapies dites ciblées ont donc des limites, que la recherche s’emploie à vaincre.
Certains cancers de sombre pronostic n’ont toujours pas révélé de cibles oncogéniques. Ainsi, aucune cible thérapeutique n’est encore validée dans le cancer de l’ovaire. En termes de molécules ciblées autorisées dans ce type de cancer, seul le bevacizumab apporte un modeste gain de survie sans progression chez certaines patientes. Actuellement, l’anti-PARP olaparib est testé chez les patientes porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2 (dans les études Solo1 et Solo2). Ces deux études internationales de phase III, randomisées, en double aveugle contre placebo, évaluent dans Solo1 un traitement d’entretien par olaparib en monothérapie dans les cancers de l’ovaire avancés chez des patientes mutées BRCA ayant reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine et, pour Solo2, un traitement d’entretien par olaparib en monothérapie dans les cancers de l’ovaire en rechute, sensibles au platine, chez des patientes mutées BRCA, en réponse complète ou partielle d’une chimiothérapie à base de platine. « Si les résultats de ces études sont probants, seules 10 à 15 % des patientes seront concernées », souligne le Dr Cottu.
Toxicité et résistance.
Outre les toxicités inhabituelles en oncologie de certaines des thérapies ciblées (notamment cutanée, cardiaque, neurologique, pulmonaire), il va falloir comprendre l’émergence de résistances à ces traitements. Les mécanismes cellulaires et moléculaires de ces toxicités et de ces résistances restent mal connus et font actuellement l’objet de nombreux travaux de recherche fondamentale et clinique dans le but d’améliorer le confort et la survie des patients.
Entretien avec le Dr Paul Cottu, Chef de service d’oncologie, Institut Curie.
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