La Société européenne d'oncologie médicale (Esmo) a défini un cadre pour mener des essais de désescalade thérapeutique de manière plus rapide et sécurisée. L'objectif est de pouvoir apporter des réponses fiables et utiles pour les situations qui se posent en clinique. Des critères de substitution acceptables à la survie globale sont proposés et la qualité de vie est un élément qui doit peser dans la balance.
Comment baisser l'intensité des traitements contre le cancer en toute sécurité ? Si l'oncologie se dirige vers une prise en charge de plus en plus personnalisée, la problématique de la désescalade reste très sensible. La qualité des essais cliniques apparaît primordiale pour convaincre et rassurer cliniciens, patients et décisionnaires.
C'est ainsi que la Société européenne d'oncologie médicale (Esmo) a souhaité clarifier les choses en publiant un nouveau cadre réglementaire pour les essais cliniques dans ce domaine (1). Jusqu'à présent, « le paysage de recherche [était] hétérogène, marqué par la variabilité de la méthodologie, des paramètres étudiés et des seuils de non-infériorité », est-il décrit dans un communiqué de l'Esmo.
Qu'entend-on par désescalade ? La modulation thérapeutique signifie le plus souvent passer outre un segment de la prise en charge standard (une chimiothérapie habituellement séquentielle ou multiple peut ne comporter qu'une portion), mais cela peut être aussi une durée plus courte, voire un traitement qui n'est plus proposé. La balance bénéfice/risque d'un protocole allégé doit rester favorable.
La société savante a ainsi élaboré une classification à trois niveaux de preuves, allant du plus fort, niveau A (essai prospectif, randomisé de non-infériorité) puis B (essai prospectif à un seul bras) jusqu'au plus faible, C (validation prospective-rétrospective à partir de cohortes prospectives). Et, pour faciliter le recours à ces essais, le groupe a validé des critères de substitution à la survie globale.
Concilier rapidité et haute qualité
« Les essais de non-infériorité randomisés et contrôlés sont la référence lorsqu'il s'agit de tester des traitements moins actifs, explique le Pr Fabrice André, directeur de la recherche à Gustave Roussy et auteur principal. Mais leur réalisation nécessite de nombreuses années, des échantillons de très grande taille et de lourds investissements financiers. » Sans compter que les essais de non-infériorité, peu attractifs pour l'industrie pharmaceutique, sont souvent menés par des académiques avec des fonds publics limités.
L'objectif est d'être en mesure de concevoir des études de haute qualité avec moins de patients et des durées de réalisation plus courtes, pour évaluer la désintensification dans des populations à très faible risque. « Ce cadre réglementaire vise donc à aider les investigateurs à mieux adapter la conception des essais au type de biomarqueurs et à la situation clinique qu'ils souhaitent aborder, explique l'oncologue médical, ainsi qu'à définir les conditions nécessaires pour que les résultats soient considérés comme valides à différents niveaux de preuve ».
La qualité de vie, un critère qui compte
Le groupe de l'Esmo s'est ainsi accordé sur des critères de substitution à la survie globale (OS pour Overall Survival) comme critère principal de jugement, avec la recommandation forte de continuer à évaluer l'OS en critère secondaire. En situation curative, sont ainsi acceptés la survie sans maladie (DFS pour Disease-Free Survival), la survie sans événement, la survie sans récurrence à distance ainsi que la survie sans maladie invasive (iDFS pour invasive Disease-Free Survival) et la survie sans métastase à distance (DMFS pour Distant Metastasis-Free Survival). « La DMFS pourrait être préférable en raison de sa pertinence clinique, alors que la plupart des tumeurs solides ne sont pas curables en contexte métastatique », est-il expliqué.
Quant aux biomarqueurs, les auteurs soulignent la complexité de les utiliser dans ce contexte. « En réalité, disposer de corrélations entre de possibles biomarqueurs et le pronostic ou la réponse au traitement n'est habituellement pas suffisant », mettent en garde les auteurs, appelant à poursuivre les recherches sur leur utilité clinique.
Au-delà des critères d'efficacité, le cadre met l'accent sur la sécurité et la qualité de vie, des critères cruciaux dans la désescalade, mais trop peu rapportés par le passé. « Nous ne devons pas supposer que le fait de parvenir à une efficacité équivalente avec moins de traitements est intrinsèquement meilleur, rapporte le Pr André. Quantifier l'amélioration en termes de qualité de vie, de diminution de la toxicité ou de rentabilité est crucial pour confirmer que le risque résiduel de subir une petite perte de survie - qui est inhérent aux intervalles de confiance utilisés pour démontrer la non-infériorité - est compensé par un avantage important. »
Employer les bons termes
Et à ce sujet, le groupe insiste sur l'importance de communiquer efficacement ce compromis aux patients, qui ont exprimé leur réticence à participer à la recherche par crainte d'être sous-traités. Pour le premier auteur Dario Trapani, professeur à l'Institut européen d'oncologie et au Dana Farber Cancer Institute aux États-Unis, il faut veiller à choisir les bons termes à employer. « Les associations de patients signalent que le terme "désescalade" est généralement perçu comme signifiant "de qualité inférieure", rapporte-t-il. C'est pourquoi notre cadre d'évaluation propose les termes "modulé" ou "sur mesure" comme terminologie alternative. »
De plus, il faut garder en tête que la désintensification du traitement s'adresse, dans l'immense majorité des cas, à des patients à faible risque d'événement. Le risque de passer à côté d'un bénéfice potentiel d'un traitement, certes, ne peut être totalement exclu mais reste improbable, et il est important d'expliquer qu'il serait déraisonnable d'exposer ces patients à sa toxicité.
Le dialogue médecin-patient est important pour faire comprendre les enjeux et arriver à une décision partagée. Mais il reste que les attentes varient selon les valeurs et les priorités des patients. « Certains vont se focaliser sur la réduction de la toxicité et des contraintes ; d'autres seront plus préoccupés par le fait de ne pas compromettre le contrôle de la maladie et l'évolution future », écrivent les auteurs. Chez les femmes ayant un cancer du sein à faible risque de récidive, des travaux ont montré qu'elles étaient plus promptes à décliner la chimiothérapie si elles avaient mesuré le faible impact de cette approche, soulignant « le besoin de communiquer efficacement par l'éducation plutôt que la persuasion ».
« La pandémie de Covid-19 nous a apporté une fenêtre d'opportunité utile pour étudier et communiquer davantage sur les stratégies individualisées contre le cancer, est-il souligné dans l'article. À l'ère des soins de santé basés sur les preuves et d'une approche centrée sur le patient, la modulation de traitement est une priorité de recherche en oncologie. »
(1) D. Trapani et al, Annals of Oncology, mai 2022. doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.273
