DANS LES CANCERS avancés, dont la tumeur cérébrale agressive du glioblastome, la voie du TGF-bêta (facteur de croissance transformant) agit comme un facteur oncogénique, provoquant la prolifération, l’invasion, l’angiogenèse et l’immunosuppression. À ce titre, il est ciblé par plusieurs agents anticancéreux prometteurs évalués dans des essais cliniques.
Eichhorn et coll. ont identifié, à travers un dépistage fonctionnel (ARNi), un activateur clé de la voie du TGF-bêta : l’enzyme USP15 (Ubiquitin Specific Peptidase 15).
Les chercheurs ont découvert que l’USP15 agit comme un « thermostat biologique » de la voie du TGF-bêta.
En effet, en se liant au complexe SMAD7-SMURF2, USP15 enlève l’ubiquitine (déubiquitine) sur le récepteur du TGF-bêta (TbetaR-1), ce qui le stabilise et active le signal du TGF-bêta.
Cependant, la force du signal TGF-bêta régule la fixation de l’USP15 au SMAD7. Ainsi, lorsque le signal TGF-bêta est faible, l’USP15 est fixé au complexe et active le signal TGF-bêta, tandis que lorsque le signal TGF-bêta est fort, l’USP15 est libéré du complexe, ce qui favorise le blocage du signal.
Ce thermostat est dérégulé lorsque l’USP15 est anormalement surexprimé ; l’équilibre est déplacé et aboutit à un signal TGF-bêta hyperactif.
Les chercheurs ont fait une autre découverte. Le gène USP15 apparaît être amplifié dans une fraction des gliomes (5/31), ainsi que dans une fraction des cancers du sein et de l’ovaire (2 %) ; par ailleurs, l’expression élevée de l’USP15 est corrélée à une activité élevée du TGF-bêta. De plus, l’amplification de l’USP15 confère un pronostic médiocre aux patients atteints du glioblastome. L’USP15 pourrait donc induire l’oncogenèse dans le glioblastome en activant la voie du TGF-bêta.
Une expérience dans un modèle murin de glioblastome dérivé d’un patient suggère que l’USP15 pourrait devenir une cible thérapeutique prometteuse contre le glioblastome.
En effet, chez des souris ayant reçu des neurosphères d’un patient atteint de glioblastome, l’injection intratumorale d’un inhibiteur de l’USP15 (en fait, un inhibiteur non spécifique de DUB) diminue l’activité du TGF-bêta. De plus, la déplétion de l’USP15 diminue le potentiel oncogénique des cellules souches tumorales dérivées du patient.
Un marqueur potentiel de la réponse au traitement.
« Lorsque nous avons inhibé l’USP15 dans un vrai modèle de glioblastome humain, l’activité du TGF-bêta a diminué et la tumeur ne s’est pas developpée. L’USP15 régule la progression tumorale et joue un rôle crucial dans le cancer », souligne dans un communiqué le Dr Joan Seoane (hôpital universitaire du Vall d’Hebron, Barcelone, Espagne) qui a dirigé ce travail.
« Les enzymes en général, et en particulier les enzymes déubiquitinases (DUB) comme l’USP15, peuvent être facilement désactivées et constituent donc de bonnes cibles thérapeutiques. Nos résultats, obtenus grâce au financement reçu de l’Association espagnole contre le cancer, montrent une nouvelle approche intéressante pour améliorer le traitement des patients cancéreux », ajoute-t-elle.
En outre, l’USP15 pourrait constituer un marqueur de la réponse aux agents anti-TGF-bêta qui sont actuellement évalués contre le cancer dans des essais cliniques.
Eichhorn et coll. Nature Medicine, 19 février 2012.
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