L’étude de phase III RESONATE présentée à Chicago et publiée en parallèle dans le Nejm pourrait transformer le traitement de la Leucémie lymphoïde chronique (LLC). Pour nombre d’experts, l’ibrutinib (Umbruvica), un anti-tyrosine kinase de Bruton (IKTB), semble en effet aujourd’hui le meilleur traitement de la LLC... C’est du moins le cas chez des patients en rechute ne relevant pas d’un traitement par analogue de purine, en particulier ceux présentant une délétion sur le chromosme 17.
L’essai RESONATE s’est en effet concentré sur les LLC en rechute après un premier cycle, non éligibles à un traitement par analogue de purine en raison d’un intervalle sans progression trop court, de leur âge (plus de 69 ans), d’une comorbidité contre-indiquant les purines ou d’une délétion en 17p13.1.
Au total, près de 400 patients, recrutés dans 67 centres – nord américains, australiens et européens – ont été randomisés et traités en ouvert par ibrutinib (voie orale) ou par ofatunumab (IV), un anti CD 20. Or, à l’issue d’un suivi médian de 9,4 mois, l’étude a été interrompue précocement lors de l’analyse intermédiaire. En effet, la survie sans progression, critère primaire, n’était toujours pas atteinte dans le bras ibrutinib quand elle était à 8 mois dans le bras ofatunumab. Ce qui correspond à un gain relatif de survie sans progression ni décès de 78 % (RR = 0,22 ; p ‹ 0,001).
Aujourd’hui, à 12 mois de suivi, la survie atteint les 90 % sous ibrutinib versus 81 % sous ofatunumab (RR = 0,43 ; p = 0,005). Et, après censure de la soixantaine de patients passés sous ibrutinib après progression sous ofatunumab, on arrive à une survie de 90 % versus 79 %. Soit un risque relatif de décès réduit de près de 60 % (RR = 0,39 ; p = 0,01) à 12 mois. En outre, ce bénéfice est retrouvé dans tous les sous groupes, notamment dans les LLC résistantes aux analogues de purine et/ou présentant une délétion 17p13.1.
Ces résultats sont très enthousiasmants, selon les experts, malgré un excès de toxicités de grade 3-4 sous ibrutinb (51 % vs 39 %). D’autant que le traitement, administré en un comprimé par jour par voie orale, semble peu contraignant.
Globalement les effets secondaires sont dominés par les diarrhées (48 %), la fatigue (28 %), les nausées (26 %), la fièvre (24 %), l’anémie (23 %) et les neutropénies (23 %), avec en particulier 16 % de neutropénies sévères (grade 3-4).
Pour mémoire, l’ibrutinib est le premier inhibiteur d’une tyrosine kinase de Burton. Celle-ci joue un rôle central dans la signalisation des lymphocytes B. Il a fait l’objet d’un ATU restrictif en France dès l’analyse intermédiaire divulguée, en février. Et il vient d’être agréé par la FDA et l’EMEA en seconde ligne de traitement des LLC.
Byrd JC et al. N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):213-23
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