Lorlatinib dans les CBNPC porteurs des réarrangements de ALK et de ROS1

La plupart des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) qui ont un réarrangement du gène ROS1 (présent chez environ 1 % des cancers bronchiques) et qui bénéficient du crizotinib en 1^re ligne développent à moyen terme et quasi inéluctablement une  résistance à l’anti-ALK acquise au travers de l’acquisition de mutations secondaires du domaine tyrosine kinase d’ALK, entraînant ainsi l’activation de voies de signalisation alternatives et l’inefficacité des traitements. Et dans ce cas, les options thérapeutiques sont limitées. Lorlatinib est un inhibiteur de ALK et de ROS1, hautement sélectif qui, in vitro, est efficace sur certaines mutations de résistance après crizotinib, 1^re génération de TKI anti ALK. Lorlatinib possède également une activité puissante au niveau cérébral.
Dans la phase I de cette étude, lorlatinib a été associé à un taux de réponse de 50 % chez des patients présentant un CBNPC avec, pour la plupart, des métastases cérébrales et qui avaient reçu en 1^re ligne le crizotinib. L’étude de phase II a évalué l’efficacité antitumorale et le profil de tolérance de cette nouvelle molécule chez 23 patients. L’objectif primaire de cette étude était l’activité antitumorale globale et au niveau cérébral de lorlatinib ; cette évaluation était réalisée grâce à une revue centralisée des données par un comité indépendant.

Résultats de l’étude de phase II : on observe avec le lorlatinib une activité clinique chez des patients atteints de cancers bronchiques porteurs du réarrangement du gène ROS1 (présent chez environ 1 % des cancers bronchiques) ; comme pour le réarrangement de ALK, ce sont des patients peu ou non-fumeurs et généralement plus jeunes.
Quarante-sept patients ont été inclus dans cette étude dont 72 % avaient été précédemment traités par le crizotinib, les autres patients étaient traités en 1^re ligne par le lorlatinib. Cinquante-trois pour cent des patients présentaient des métastases cérébrales.
Comme pour le réarrangement de ALK, ce sont des patients peu ou non-fumeurs et généralement plus jeunes.
Les résultats sont les suivants : le taux de réponse globale avec le lorlatinib est de 36 %, ce taux atteint 56 % lorsqu’on considère l’activité du lorlatinib sur les lésions cérébrales. Sur l’analyse des données préliminaires de cette étude de phase II, la survie sans progression à un an concerne 47 % des patients.
Le profil de tolérance est le suivant : perturbation du bilan lipidique avec l’apparition d’hypertriglycéridémie (69,6 %) et d’hypercholestérolémie (95,7 %) qui peuvent être contrôlées en réduisant la dose de lorlatinib ou en traitant ces patients par des hypolipémiants ; on observe également des œdèmes périphériques (34,8 %) et des effets cognitifs (30,4 %). Tous ces effets indésirables sont dose-dépendants.