POUR LA PREMIÈRE fois, une forme grave de leucémie myéloïde chronique (LMC) a pu être traitée par un inhibiteur de tyrosine kinase. Le ponatinib se révèle ainsi efficace en cas de mutation T315I du gène BCR-ABL, là où l’imatinib (Glivec) a échoué. Certes, il ne s’agit pour l’instant que de résultats d’essai de phase I chez 12 sujets porteurs de la mutation, mais ils sont suffisamment inhabituels pour être soulignés : réponse hématologique complète (100 %, n = 12) et réponse cytogénétique complète (92 %, n = 11).
La molécule s’est révélée efficace également dans 60 cas de LMC réfractaires aux 3 autres inhibiteurs de tyrosine kinase de première (imatinib) et deuxième générations (damatinib, nilotinib). Ce qui fait dire au Pr Jorge Cortes, hématologue à l’université du Texas : « Le ponatinib est un nouveau traitement très prometteur pour les patients qui ont épuisé toutes les options. La molécule a montré non seulement une efficacité contre la mutation T315I, mais aussi contre d’autres mutations résistantes et chez des patients sans mutation identifiée ».
Résistance avec ou sans mutation.
Même si l’imatinib a révolutionné la prise en charge de la LMC en son temps, l’arrivée d’un 4e inhibiteur de tyrosine kinase n’est pas superflue. Les cas de résistance primaire ou secondaire à l’imatinib sont fréquents, concernant 20 à 30 % des sujets ayant une LMC. Et les inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e génération, le dasatinib et le nilotinib, n’induisent pas de réponse cytogénétique majeure dans tous les cas, mais dans 35 à 63 % des cas. Le mécanisme majeur de résistance est la survenue d’une mutation du gène BCR-ABL. Or, l’une des mutations les plus fréquentes, présente dans plus de 20 % des cas de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase, est la substitution T315I, résistante à tous les inhibiteurs de tyrosine kinase existants.
Parmi les 81 patients ayant un cancer hématologique inclus dans l’étude, 60 avaient une LMC, définie par la présence du chromosome Philadelphie (Ph), et 5 une leucémie lymphoïde aiguë (LLA) Ph+ également. Après avoir testé le ponatinib à la dose de 2 à 60 mg/jour, les chercheurs ont choisi la dose de 45 mg/jour. Chez les patients porteurs de chromosome Ph, 91 % avaient reçu au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase et 51 % les trois existants. Chez les 43 patients ayant une LMC, 98 % ont eu une réponse hématologique complète, 72 % une réponse cytogénétique complète et 44 % une réponse moléculaire majeure. La réponse était durable sur le temps d’analyse, d’au moins 1 an.
Le ponatinib s’est révélé efficace dans différentes situations : contre tout un spectre de formes résistantes avec mutations, contre la forme mutante particulière T315I et contre des formes résistantes sans mutation identifiée. La toxicité de dose comprenait des pancréatites (14 % des sujets). Les effets secondaires les plus fréquents étaient cutanés et généraux (asthénie, nausées), généralement peu graves et pouvant être traités sans difficulté majeure. Sans surprise chez ces patients ayant déjà reçu un traitement lourd, la myélosuppression était relativement fréquente.
The New England Journal of England, publié le 28 novembre 2012.
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