Les cellules cancéreuses visent l’immortalité en rallongeant leurs télomères, ces gardiens de l’intégrité du génome situés aux extrémités des chromosomes et censés entraîner l’apoptose une fois raccourcis au fil des divisions. Pour rallonger les télomères, les tumeurs peuvent utiliser deux moyens. Le premier, - et c’est la majorité des cas -, repose sur une enzyme télomérase. Il existe aussi une voie alternative, le rallongement alternatif des télomères (en anglais alternative lengthening of telomeres, ALT). Cette deuxième voie serait à l’œuvre dans près de 10 % des tumeurs, dont 60 % des ostéosarcomes, 40-60 % des glioblastomes et certains cancers pancréatiques.
Deux candidats inhibiteurs de la recombinaison
L’équipe dirigée par Rachel Flynn (Boston University School of Medicine) et Lee Zou (Massachusetts General Hospital) ont d’abord identifié une protéine clef tumorale dans le circuit ALT : la protéine ATR. Cette protéine kinase joue un rôle crucial dans la réparation et la recombinaison de l’ADN. De là, les chercheurs ont découvert deux inhibiteurs ATR, appelés VE-821 et AZ20, qui se sont révélés capables de détruire sélectivement certaines cellules tumorales dans un panel de différentes lignées cellulaires. La suppression de leur capacité à rallonger les télomères via la recombinaison s’est traduite par la mort des cellules cancéreuses.
Ces traitements ciblés sont censés toucher uniquement les cellules cancéreuses et épargner les tissus sains environnants. Des essais cliniques sont en cours pour les inhibiteurs de télomérase, qui seront sans effet pour les tumeurs utilisant le circuit ALT. Si VE-821 ou d’autres inhibiteurs se révèlent efficaces, il faudra tester quelle voie est utilisée, ce qui n’est pas fait en pratique. Ce type de molécules s’inscrit dans le mouvement actuelvers des traitements de plus en plus ciblés et personnalisés pour les tumeurs réfarctaires.
Science, publié le 16 janvier 2015
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