« Dans les années 1990, les études épidémiologiques avaient mis en évidence le rôle prédictif du HDL-cholestérol, dont le taux était inversement corrélé au développement de l’athérosclérose et de ses conséquences cliniques, rappelle le Pr Meyer Elbaz. Mais les tentatives menées par la suite pour mettre au point des molécules visant à augmenter le HDL ont globalement donné des résultats décevants. La physiopathologie du HDL est en effet apparue beaucoup plus complexe que celle du LDL, en raison de l’hétérogénéité des particules leur conférant des fonctions différentes. Ainsi certains patients ayant un taux bas de HDL ont un taux faible d’événements vasculaires. Ceci est du aux caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles de l’ApoA1 (dite Milano car découverte dans un village proche de Milan). Cet exemple illustre l’hétérogénéité des HDL."
Tous les essais thérapeutiques ont été négatifs. L’étude AMI-HIGH, qui évaluait l’impact d’un traitement par niacine, en sus d’une statine, chez des patients avec un profil lipidique athérogène et des antécédents cardiovasculaires, a été interrompue prématurément du fait d’un manque d’efficacité clinique. L’association acide nicotinique-inhibiteur du récepteur endothélial des prostaglandines (Tredaptive) a été retirée du marché suite aux résultats négatifs de l’étude HPS2-THRIVE : absence d’efficacité supplémentaire sur le risque d’événements cardiovasculaires de l’adjonction de ce traitement à une statine et augmentation des effets indésirables graves.
Autre voie de recherche : l’inhibition du CETP (cholesteryl ester transfer protéin), protéine qui joue un rôle dans les échanges entre lipoprotéines circulantes. Un essai mené avec un premier inhibiteur, le torcetrapid (laboratoire Pfizer) a été arrêté en raison d’une augmentation significative des décès. Le développement du dalcetrapib (laboratoire Roche) a été abandonné après les résultats négatifs de l’essai de phase 3 dal-OUTCOMES. Deux autres inhibiteurs du CETP sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques: l’evacetrapib (Eli Lilly) dans l’étude ACCELERATE menée versus placebo chez plus de 10 000 patients à haut risque cardiovasculaire et l’anacetrapib (laboratoire MSD) dans le cadre de l’étude REVEAL, qui doit inclure quelques 30 000 patients ayant des antécédents cardiovasculaires.
À un stade beaucoup plus préliminaire de développement, les recombinants de l’apolipoprotéine A1 représentent une voie de recherche très séduisante. On attend les résultats d’un essai qui vient d’être réalisé à la phase aiguë de certains accidents vasculaires (syndrome coronaire aigu notamment) sur des critères intermédiaires (volume des plaques en échographie endocoronaire). Un autre travail publié récemment (1)High-density lipoprotein-based therapy reduces the hemorrhagic complications associated with tissue plasminogen activator treatment in experimental stroke. Amarenco P. Stroke. 2013 Mar;44(3):699-707) souligne, sur un modèle expérimental de rat, les bénéfices de l’administration de HDL après une thrombolyse pour accident vasculaire cérébral, qui s’accompagne d’une réduction des complications hémorragiques.
« D’autres cibles thérapeutiques, portant sur la qualité fonctionnelle des fractions de HDL – rôle sur la prolifération cellulaire ou sur l’agrégation plaquettaire par exemple- et non pas sur leur aspect quantitatif, doivent être explorées.
En pratique, ce qui reste actuellement le mieux connu est l’impact positif de l’exercice physique sur le taux de HDL, qui se traduit par une augmentation des taux de 5 à 10%. Le sevrage tabagique, la consommation modérée de vin rouge et une alimentation riche en fibres sont également des facteurs permettant d’accroître les taux de HDL, sans qu’il ne soit toutefois possible de mettre en évidence une relation de causalité indépendante », précise le Pr Meyer Elbaz.
D’après un entretien avec le Pr Meyer Elbaz, pôle cardiovasculaire et métabolique, hôpital Rangueil, Toulouse.
(1)Amarenco P : High-density lipoprotein-based therapy reduces the hemorrhagic complications associated with tissue plasminogen activator treatment in experimental stroke. Stroke. 2013;44(3):699-707
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