Le macitentan diminue la morbimortalité de l’HTAP

LES TRAITEMENTS actuellement disponibles dans le traitement de l’HTAP, antagonistes au récepteur de l’endothéline, la prostacycline et ses analogues, inhibiteurs de phospho-diestérase 5, ont été enregistrés sur la base d’essais cliniques de durée relativement courte, entre 12 et 16 semaines. Ces traitements ont démontré leur capacité à améliorer les capacités à l’exercice notamment sur le test de marche de 6 minutes. Cependant, les recommandations incitent à réaliser des essais de plus longue durée avec un objectif en termes de morbimortalité, ce à quoi répond l’étude SERAPHIN publiée dans la dernière édition du « New England Journal of Medicine ».

Le macitentan est le successeur du bosentan (commercialisé sous le nom de Tracleer, Actélion), dont la structure chimique a été modifiée afin d’améliorer l’efficacité et la tolérance. Son mécanisme d’action est donc similaire : ce nouvel antagoniste des récepteurs à l’endothéline diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques et augmente le débit cardiaque sans accélérer la fréquence. Le macitentan se caractérise par une meilleure pénétration tissulaire que son prédécesseur.

752 patients.

L’étude SERAPHIN (financée par Actelion) est une étude multicentrique, randomisée en double aveugle contre placebo. Vingt-huit jours après le screening, les patients (752) étaient randomisés 1 : 1 :1  entre placebo (250), macitentan à la dose de 3 mg/j (250) ou macitentan à 10 mg/j (252). Le critère primaire était défini comme le temps écoulé entre la prise du traitement et la survenue d’un des événements suivants : décès, septostomie atriale, transplantation pulmonaire, début d’un traitement parentéral par prostanoïdes et la dégradation de l’hypertension artérielle pulmonaire.

La durée moyenne de l’essai a été de 85,3 semaines, 99,5 semaines et 103,9 semaines respectivement dans les groupes placebo, macitentan 3 mg et macitentan 10 mg. Un total de 287 patients a présenté un événement du critère primaire après une période médiane de 115 semaines : 116 patients du groupe placebo (46,4 %), 95 patients du groupe macitentan 3 mg (38 %) et 76 patients (31,4 %) du groupe macitentan 10 mg : le risque relatif entre macitentan 3 mg et placebo est de 0,70 (0,50 à 0,96 ; p = 0,01) et le risque relatif pour macitentan 10 mg versus placebo est de 0,55 (0,39-0,76 ; p‹0,001). L’aggravation de l’HTAP a été l’événement le plus fréquent.

À 6 mois, le test de 6 minutes de marche a augmenté de 9,4 mètres dans le groupe placebo, de 7,4 mètres dans le groupe macitentan 3 mg, et de 12,5 mètres dans le groupe macitentan 10 mg.

Les résultats du sous-groupe de patients ayant participé à l’étude hémodynamique montrent une diminution significative des pressions, des résistances pulmonaires vasculaires et de l’index cardiaque.

Morbidité et mortalité diminuées.

Selon les auteurs, SERAPHIN donne la preuve de la faisabilité d’une étude au long cours dans l’HTAP : le macitentan diminue la morbidité et la mortalité des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Les différences observées entre les groupes dans le critère primaire sont essentiellement liées à l’altération de l’HTAP. Un effet du traitement est également observé sur le critère « hospitalisations » qui est significativement moins fréquent dans les 2 groupes macitentan. Dans la mesure où l’HTAP est progressive et que la détérioration clinique précède le décès, il n’est pas surprenant que l’événement « décès », élément du critère primaire composite, ait rarement été enregistré comme le premier événement survenu.

Un petit nombre de patients a présenté une augmentation des enzymes hépatiques. L’incidence des œdèmes périphériques, connus comme un effet secondaire des antagonistes du récepteur à l’endothéline, est observée avec la même fréquence dans les 3 groupes. Les principaux effets indésirables attribuables au macitentan sont l’anémie et les céphalées.

Macitentan in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 369;9 , 29 août