LA FRÉQUENCE cardiaque est aujourd’hui reconnue comme un facteur de risque cardio-vasculaire indépendant chez les patients coronariens. Plusieurs études épidémiologiques publiées ces dernières années ont montré la relation existant entre la morbi-mortalité cardio-vasculaire et le chiffre de fréquence cardiaque, avec un seuil de risque qui apparaît autour de 70 battements par minute (bpm) dans la plupart des études. Ce facteur de risque est modifiable, au même titre que le taux de cholestérol ou le tabagisme. Lorsque la fréquence cardiaque diminue, on observe une évolution parallèle du risque coronarien.
Ainsi, dans les travaux publiés par Xavier Jouven et son équipe en 2006, dans la population générale, la baisse de fréquence cardiaque de 7 bpm était associée à une réduction significative de la mortalité globale, avec un effet d’autant plus marqué que la fréquence à l’inclusion était › 75 battements par minute. De même, dans une métaanalyse publiée en 2007, portant sur 26 études randomisées dans le postinfarctus, chaque diminution de fréquence cardiaque de 10 bpm était associée à une baisse de 26 % de la mortalité cardiaque. Cette diminution de fréquence était également associée significativement à la réduction du risque de mort subite et de réinfarctus (1).
Ces constatations sont expliquées par la physiopathologie. En effet, la fréquence cardiaque est directement associée à la balance besoins/apport en oxygène du muscle cardiaque. La variation des apports en oxygène, qui dépend du degré d’extraction en O2 et du débit coronarien, est limitée chez le patient coronarien, en raison du fait que le degré d’extraction est d’emblée maximal au niveau du myocarde et que l’augmentation du débit coronaire fait défaut. Parmi les paramètres de variation des besoins en oxygène, la fréquence cardiaque est un facteur facilement modifiable, la consommation d’oxygène diminuant de façon parallèle à la baisse de la fréquence cardiaque.
Par ailleurs, la fréquence cardiaque est également un facteur associé au processus athéromateux. Les contraintes mécaniques et le stress physique qui s’exercent sur l’endothélium des vaisseaux augmentent avec l’élévation de la fréquence, et entraînent une dysfonction endothéliale concourrant au processus athéromateux.
Optimiser la thérapeutique bradycardisante.
Tous ces paramètres font des traitements bradycardisants un des éléments clé de la prise en charge du post-infarctus. Les bêtabloquants constituent la molécule de choix pour diminuer la fréquence de cardiaque, avec un objectif qui se situe à 65 bpm. Mais, en pratique courante, leur utilisation se heurte parfois à des difficultés. Outre les contre-indications de cette classe thérapeutique, les patients rapportent des problèmes de tolérance, qui entraînent trop souvent une mauvaise observance. Par ailleurs, la baisse de la fréquence cardiaque est insuffisante dans certains cas, malgré les bêtabloquants. Ainsi, l’étude LHYCORNE, dont les résultats ont été présentés lors des JESFC 2009, a montré lors du suivi de plus 9 000 patients coronariens stables en rythme sinusal, que si 62 % étaient sous bêtabloquants et 15 % sous inhibiteurs calciques, plus de la moitié (54 %) conservaient une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm.
C’est dans ces cas de contre-indications, d’intolérance ou d’échec des bêtabloquants, que l’ivabradine, premier inhibiteur sélectif et spécifique du courant If sinusal, trouve sa place, afin d’optimiser au mieux la thérapeutique bradycardisante. Le courant If contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nud sinusal et régule la fréquence cardiaque. L’action inhibitrice de l’ivabradine permet donc une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque au repos et à l’effort, sans modification de la contractilité (absence d’effet inotrope négatif), ni de la conduction intraventriculaire. Elle allonge la durée de la diastole et donc la perfusion sous-endocardique et préserve la vasomotricité coronaire. La baisse de la fréquence cardiaque est rapide, se maintient au cours du temps, sans effet rebond à l’arrêt, et obéit à un effet plateau limitant le risque de bradycardie.
L’étude clinique INITIATIVE, qui portait sur 939 patients, a montré une efficacité bradycardisante de l’ivabradine équivalente à celle des bêtabloquants, ainsi qu’une absence d’infériorité dans l’efficacité anti-angoreuse et anti-ischémique en monothérapie.
En synergie avec les bêtabloquants.
Même si le libellé d’AMM ne préconise pas son emploi en association, il semble exister une action synergique avec les bêtabloquants, comme le montrent des études récentes. L’étude ASSOCIATE publiée dans l’ « European Heart Journal » en 2009, a évalué l’utilisation de l’ivabradine en association avec les bêtabloquants chez des coronariens stables, et a montré une réduction additionnelle de la fréquence cardiaque, au repos comme à l’effort, avec une amélioration de tous les paramètres de l’épreuve d’effort.
L’étude BEAUTIFUL a évalué les effets de l’ivabradine chez des patients coronariens stables avec dysfonction ventriculaire gauche, dont 87 % étaient déjà traités par bêtabloquants. Comparativement au placebo, l’ivabradine n’a pas démontré de supériorité sur le critère primaire combiné dans la population globale de l’étude. Cependant, lors de l’analyse en sous-groupe des patients ayant une fréquence cardiaque ≥ 70 bpm (5 500 patients), il existe une réduction significative de tous les événements coronaires, avec une réduction de 36 % des infarctus fatals ou non et de 30 % les gestes de revascularisation.
D’après la session : « La fréquence cardiaque : une nouvelle clé du pronostic des coronariens », avec la participation des Drs Damien Logeart et Pierre Attali et du Pr Patrick Jourdain, lors du 25 e salon Consensus Cardio & Pratique, 1 er -3 avril 2009, Paris.
(1) Cucherat M. Eur Heart J 2007;28(24):3012-3019.
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