Le prétraitement d’un greffon efficace chez l’animal

LES PROGRÈS de l’immunosuppression se sont traduits par une réduction du rejet aigu, mais ils ont assez peu modifié la survie du greffon à long terme : la demi-vie des allogreffes de rein à partir d’organes de cadavre reste de l’ordre de huit ans. Des chercheurs allemands et américains se sont demandé s’il était envisageable d’améliorer la survie du greffon rénal à long terme en agissant sur les mécanismes de protection endogène en aval de la constitution de lésions rénales associées à la transplantation, en particulier sur les facteurs induits par l’hypoxie (FIH). Or, il a été suggéré récemment que les inhibiteurs des prolyl-hydroxylases (PHD-I) peuvent stabiliser les FIH (rapidement inactivés en situation de normoxie) et contribuer, de cette manière, à activer les gènes néphroprotecteurs (EPO et hème-oxygénase-1 en particulier).

Les chercheurs ont donc évalué un tel inhibiteur (FG-4497, FibroGen, Inc.) dans un modèle animal d’allogreffe de rein. Après avoir vérifié que le FG-4497 stabilise l’isoforme FIH-alpha in vivo, ils ont observé la persistance d’un stockage intra-nucléaire important du FIH-alpha après une phase d’ischémie froide. La stabilisation des FIH pendant cette phase est une condition préalable à leur effet protecteur potentiel durant la reperfusion.

Le FG-4497 a ensuite été testé dans le préconditionnement de reins de donneurs. Pour ce faire, le rein gauche d’un rat donneur, prétraité par FG-4497 (vs placebo), a été greffé en mode orthotopique sur un animal receveur, après 24 heures de stockage à froid. Le rein droit a été prélevé soit immédiatement après la transplantation (modèle d’étude aigu), soit 10 jours plus tard (modèle chronique). Le traitement ou le placebo étaient administrés six heures avant l’ablation du rein de l’animal donneur. Il n’y avait pas de traitement immunosuppresseur afin de ne pas empêcher le développement des lésions d’allogreffe.

Réduction de la mortalité.

L’étude du modèle aigu a mis en évidence, d’une part, une réduction de la mortalité dans le groupe préconditionné (survie de 53,3 % vs 23,1 % dans le groupe placebo ; p = 0,019), d’autre part, une amélioration de la fonction rénale : chez les rats ayant survécu dix jours, les taux de créatininémie étaient significativement plus bas chez ceux traités que dans le groupe placebo (0,66 vs 1,49 mg/dl ; p < 0,05). De même, il existait une amélioration de la survie, de plus de 50 %, dans le modèle chronique (néphrectomie 10 jours après la greffe) : la mortalité à 24 semaines n’était que de 3/16 animaux dans le groupe prétraité par FG-4497, contre 7/13 dans le groupe placebo (p < 0,05).

Une étude réalisée dans un modèle in vitro de lésions cellulaires induites par une carence en apport d’oxygène et de glucose, suivie de réoxygénation, a, par ailleurs, mis en évidence une réduction significative d’environ 30 % du taux d’apoptose après traitement par FG-4497 pendant six heures.

Ces résultats sont intéressants compte tenu des limites du préconditionnement ischémique du greffon (en particulier, difficulté à obtenir une ischémie contrôlée in vivo). Ils montrent qu’un prétraitement du rein du donneur induisant une réduction des lésions d’ischémie précoces au moyen d’une activation des facteurs induits par l’hypoxie a un impact certain sur la survie du greffon à long comme à court terme.

WM Bernhardt et coll. Proc Natl Acad Sci USA (2009) Publié en ligne.