La cible du glucagon

Des agonistes comme des antagonistes au récepteur au glucagon sont en développement dans le diabète de type 2. Reste à rassurer sur la sécurité de cette potentielle nouvelle classe.

LE GLUCAGON a longtemps été l’acteur oublié de l’homéostasie du glucose, dominée par l’insuline, seule hormone hypoglycémiante de l’organisme. Le glucagon, hormone hyperglycémiante, agit principalement en stimulant la production hépatique de glucose. Ainsi, l’hyperglycémie postprandiale observée chez le diabétique de type 2 (DT2) est liée à une hyperglucagonémie relative. De plus, des données récentes démontrent que la voie de signalisation du glucagon est indispensable à l’apparition de l’hyperglycémie dans des modèles de souris diabétiques. En effet, des souris KO pour le récepteur au glucagon ne développent pas de diabète après une injection de streptozotocine qui détruit les cellules bêta du pancréas sécrétrices d’insuline (1). L’ensemble de ces observations suggère que l’inhibition de l’action du glucagon pourrait améliorer l’hyperglycémie du DT2.

Des incrétinomimétiques aux ARG.

Le développement des médicaments incrétinomimétiques – agonistes du récepteur au GLP1 ou inhibiteurs de la DPP4 – a marqué un tournant dans la prise en charge thérapeutique du DT2 (2). Leur intérêt principal réside dans la stimulation glucose-dépendante de la sécrétion d’insuline, prévenant ainsi le risque d’hypoglycémies. Ils diminuent également la sécrétion de glucagon, là encore de façon glucose-dépendante.

Le bénéfice clinique de cette baisse de la sécrétion du glucagon a récemment été démontré chez des patients diabétiques de type 1, chez lesquels un traitement par analogue du GLP1 (liraglutide) a entraîné une baisse significative de l’HbA1c (3).

Une des pistes de recherche pour de nouveaux traitements du DT2 est le développement d’antagonistes du récepteur au glucagon (ARG). Ces médicaments, administrés per os, ont montré des résultats intéressants, bien que contrastés, dans les études de phase II chez les patients DT2.

Le premier point positif est leur efficacité hypoglycémiante, majeure, avec des baisses d’HbA1c à 3 mois d’environ 1  %.

Le second point rassurant est l’absence d’hypoglycémies sévères, témoignant du fait que les autres hormones de contre-régulation (catécholamines, cortisol) sont capables de prendre le relais.

De nombreuses interrogations demeurent néanmoins quant à la sécurité de cette nouvelle classe thérapeutique, à savoir : i) une toxicité hépatique dose-dépendante, possiblement liée au développement d’une stéatose ; ii) une perturbation du bilan lipidique avec une augmentation du LDL-Cs ; iii) une élévation des concentrations plasmatiques du glucagon, avec un doute sur le risque d’hyperplasie des cellules alpha du pancréas. Seules les études de phase IIb, et peut-être de phase III, permettront à l’avenir d’avoir une idée plus précise du rapport bénéfice risque (effet classe ? Différence entre les molécules en développement ?) de cette potentielle nouvelle classe thérapeutique.

Des co-agonistes GLP1- glucagon, une piste d’avenir ?

De façon paradoxale, une autre piste thérapeutique autour de la modulation du glucagon est le développement de petits peptides capables d’activer à la fois le récepteur du GLP1 et le récepteur au glucagon (4). Dans des modèles de souris, l’action hyperglycémiante du glucagon est contrebalancée par celle hypoglycémiante du GLP1. D’autre part, l’activation de la signalisation du glucagon a au moins deux effets bénéfiques : i) une augmentation de la dépense énergétique via une activation du tissu adipeux brun et ii) une diminution de la prise alimentaire. L’efficacité pondérale de ces nouveaux co-agonistes GLP1-glucagon est supérieure à celle observée avec les analogues du GLP1.

Chez l’homme, une étude pilote a récemment démontré que l’infusion de glucagon augmente la dépense énergétique chez des sujets obèses non diabétiques, mais son action hyperglycémiante n’est pas contrebalancée par la co-infusion de GLP1 (5). Néanmoins, on peut imaginer que l’on puisse développer des agonistes du récepteur à glucagon avec une activité partielle, limitant son effet hyperglycémiant tout en maintenant son action bénéfique sur le métabolisme énergétique.

* Clinique d’Endocrinologie. CHU Nantes.

(1) Lee Y et al. Diabetes 2011;60:391-7.

(2) Charbonnel B, Cariou B. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 99-117.

(3) George P, McCrimmon RJ. Diabet Med. 2013;30:179-88.

(4) Sadry SA, Drucker DJ. Nat Rev Endocrinol. 2013;9:425-33.

(5) Tan TM et al. Diabetes 2013;62:1131-8.