La ghréline agit sur le stockage des graisses sans affecter l’appétit

Quinze ans après la découverte de la ghréline et de son unique récepteur, le GHSR pour growth hormone secretagogue receptor, des chercheurs français du centre de psychiatrie et de neurosciences UMRS 894/Inserm Université Paris Descartes rétablissent la vérité.

Selon leurs travaux, la ghréline et son récepteur sont associés à la prise de poids par un effet direct sur le stockage des graisses, expliquant ainsi l'échec des traitements anti-obésité ciblant la ghréline à contrôler l'appétit jusqu'à présent. « La ghréline, qui augmente avant les repas et baisse après, est la seule hormone circulante aux propriétés orexigènes à réagir de la sorte, détaille Jacques Pantel, chargé de recherche au Centre de psychiatrie et de neurosciences à l'hôpital Sainte-Anne (Paris) et auteur sénior de l'étude (1). Ce qui explique qu'à l'époque, on l'ait qualifiée d'hormone de la faim. » Toutes les approches génétiques visant à étudier le rôle endogène de cette hormone ou de son récepteur s'étaient soldées par des échecs. En effet, des souris chez qui les gènes de la ghréline ou de son récepteur étaient inactivés n'en devenaient pas pour autant anorexiques. Faute d'explication, on imaginait l'entrée en jeu de mécanismes compensateurs impliquant d'autres gènes, en vue de maintenir le poids et, in fine la survie de l'espèce.

Un nouveau modèle animal

Les chercheurs français ont donc ouvert une nouvelle piste : la ghréline, dans des conditions standards, n'intervient pas dans la prise alimentaire. Elle ferait grossir mais sans ouvrir l'appétit. Tout l'enjeu de l'expérience française a été de distinguer l'action pharmacologique et l'effet physiologique. En effet, les premières observations avaient rapporté une hyperphagie après des injections de ghréline à hautes doses. « Dans notre modèle murin, poursuit Jacques Pantel, nous avons étudié le phénotype à l'état basal chez des animaux porteurs d'une mutation augmentant la sensibilité à la ghréline. Résultat des courses : ils ne mangent proportionnellement pas plus que leurs congénères mais sont plus gros. La ghréline agit donc directement sur le stockage des graisses. » La finesse de l'approche choisie par les chercheurs a été déterminante, l'idée étant de ne pas supprimer l'expression d'un gène afin d'éviter tout phénomène de compensation. Le nouveau modèle animal dont ils se sont servis est un rat dont le gène du récepteur GHSR est porteur d'une mutation qui lève le frein naturel à l'activité de la ghréline sur son récepteur. Si la ghréline ne permet pas de modifier la prise alimentaire, elle ouvre cependant de nouvelles pistes anti-obésité.

(1) Y. Chebani, C. Marion, P. Zizzari, K. et al, Enhanced responsiveness of GhsrQ343X rats to ghrelin results in enhanced adiposity without increased appetite. Sci. Signal. 9, ra39 (2016)