La metformine s’opposerait à l’Alzheimer

LA PROTÉINE tau dans sa forme hyperphosphorylée (pathologique) est le constituant principal des PHF (paires hélicoïdales de filaments), support de la dégénerescence neurofibrillaire. L’activation de l’AMPK, au travers de laquelle agit, comme on le pense, la metformine, induit celle d’un inhibiteur majeur de la kinase mTOR (mammalian target of rapamycin), la PP2A, qui a un rôle clef dans la régulation de la phosphorylation de la protéine tau au niveau cérébral. E Kickstein, S Schweiger et coll. ont ainsi formé l’hypothèse d’une action déphosphorylante de la protéine tau par la metformine, au travers d’une activation de l’AMPK et de la PP2A.

Une série de travaux sur des neurones corticaux primaires murins provenant de souris de type sauvage les a conduit, tout d’abord, à s’assurer que la metformine inhibe la voie de signalisation mTOR (au travers de la déphosphorylation de la protéine ribosomale S6) et active la PP2A. Ensuite, ils ont montré que l’antidiabétique induit une déphosphorylation de la protéine tau au niveau de neurones corticaux traités. Ils constatent, en effet, une réduction significative de la phosphorylation de trois épitopes tau PP2A-dépendants (Ser202, Ser356, Ser262); à l’inverse le traitement n’affecte pas la phosphorylation d’un épitope tau non PP2A-dépendant (Ser396). Ils observent les mêmes résultats sur des neurones corticaux issus de souris exprimant la protéine tau humaine en traitant ces neurones par des doses de metformine comparables à celles utilisées en clinique.

La metformine induit l’activation de la PP2A.

L’équipe de Susann Schweiger montre, par ailleurs, que l’activité déphosphorylante de tau par la metformine est annulée par l’incubation préalable des neurones dans de l’acide okadaïque ou de la fostriécine (tous deux inhibiteurs de la PP2A), ce qui souligne que la PP2A est un médiateur important de l’action de l’antidiabétique. Ils découvrent aussi, créant une surprise, que les effets de la metformine sur l’activité PP2A et sur la phosphorylation de tau apparaissent indépendemment d’une activation de l’AMPK (un antagoniste de la mTOR). Ce qui les incite à le penser est que, d’une part, la metformine induit l’activation de la PP2A à des doses différentes (inférieures) à celles auxquelles elle induit la phosphorylation de l’AMPK, et que, d’autre part, l’AICAR, un activateur de l’AMPK, n’a pas d’influence sur la phosphorylation de tau.

Des analyses de chromatographie d’affinité précisent que l’action de la metformine sur la protéine tau s’exerce au niveau d’une interaction entre la sous-unité catalytique de la PP2A (PP2Ac) et un complexe protéique dénommé MID1-α4. Cette interaction régule la dégradation de la PP2A. L’activation de la PP2A par l’antidiabétique s’expliquerait donc au travers d’une inhibition de la liaison entre la PPDA (sa sous-unité PP2Ac) et ses régulateurs négatifs.

Action de déphosphorylation.

Les auteurs ont enfin vérifié qu’ils retrouvaient la même action de déphosphorylation de tau in vivo en ajoutant, ou non, à l’eau de boisson de souris 5 mg/ml de metformine durant 16 à 24 heures. L’analyse Western blot des cerveaux des animaux sacrifiés, qui ne montre aucune phosphorylation de l’AMPK, découvre en revanche une déphosphorylation de la protéine S6 et une réduction significative de la phosphorylation des épitopes Ser202 et Ser262 de la protéine tau.

L’ensemble de ces travaux soulève des questions exaltantes. Alors que certaines études (Chen et coll.,2009) suggèrent que la metformine favorise la production de protéine Aß (qui est au cœur de la plaque amyloïde) en l’absence d’insuline, les Européens mettent clairement en évidence, in vitro et in vivo, une action bénéfique de l’antidiabétique oral au travers d’une déphosphorylation de la protéine tau médiée par la voie de signalisation mTOR/PP2A.

Pour démontrer que la metformine peut avoir une action neuroprotectrice et un effet préventif chez les patients prédisposés à la maladie d’Alzheimer, des études chez le modèle murin de cette affection sont nécessaires, et de préférence des modèles d’Alzheimer sporadique, estiment les auteurs.

Proceedings of the National Academy of Sciences (2010) Publié en ligne.