DE NOTRE CORRESPONDANT
DES TRAVAUX récents ont suggéré que dans l’obésité il se produit une infiltration macrophagique du tissu adipeux qui conduit elle-même à la libération d’adipokines pro-inflammatoires et favorise ainsi la résistance à l’insuline. On soupçonne la PI3Kγ, activée par les récepteurs des protéines G, d’avoir un rôle dans le recrutement des macrophages, mais sa participation éventuelle à la résistance à l’insuline liée à l’obésité n’avait pas, jusqu’ici, été étudiée.
Les Japonais ont conduit une série d’expérimentations chez des souris déficientes en p110γ, soit l’unité catalytique de la PI3Kγ (souris Pik3cg-/-), alimentées normalement (ND) ou par un régime riche en graisses (HFD). Ils montrent d’abord que les souris Pik3cg-/- soumises au régime HFD répondent mieux que les souris non déficientes (souris Pik3cg+/+) au test ITT (Insulin Tolerance Test), et donc sont protégées contre la résistance à l’insuline induite par l’obésité, mais que ni le poids corporel, ni la voie de signalisation de la leptine n’interviennent dans cette action.
Le contenu en macrophages.
Pour élucider le mécanisme de ce phénomène, les auteurs ont ensuite analysé le contenu en macrophages infiltrant le tissu adipeux épidydimaire (eWAT) des souris Pik3cg-/- et Pik3cg+/+. Alors que l’expression des marqueurs macrophagiques est accrue dans le tissu eWAT des souris Pik3cg+/+, il est fortement réduit, à l’inverse, dans le eWAT des souris Pik3cg-/- soumises à un régime HFD, alors même qu’il n’y a pas de différences significatives dans la taille des adipocytes. L’augmentation du nombre de macrophages infiltrés porte en outre, de manière prédominante, sur la lignée macrophagique M1, car l’expression des macrophages M2 n’est pas affectée dans les tissus de souris Pik3cg-/- soumises à un régime HFD.
Une autre étude, faite chez des souris à délétion PI3Kγ spécifique de la moelle osseuse, montre que l’amélioration du diabète est liée de manière spécifique à la PI3Kγ exprimée dans les cellules hématopoïétiques, ce qui exclut la participation de la kinase présente dans le parenchyme extra-médullaire.
L’inhibition pharmacologique de la PI3Kγ.
L’équipe de Takashi Kadowaki a enfin cherché à savoir si l’inhibition pharmacologique de la PI3Kγ pouvait améliorer la résistance à l’insuline. Ils ont donc traité des rongeurs diabétiques obèses par l’AS-605240, un inhibiteur sélectif de la kinase PI3K de classe IB. L’administration de 10 mg/kg/j d’AS-605240 abaisse la glycémie tout en améliorant, de manière significative, la sensibilité à l’insuline et la tolérance du glucose, sans affecter le poids corporel. En outre, l’inhibiteur de la PI3Kγ réduit, de manière dose-dépendante, la concentration en macrophages du tissu adipeux et l’expression de leurs marqueurs dans le tissu eWAT.
La PI3Kγ démontre donc, avec ces travaux nippons, son rôle non seulement dans l’infiltration macrophagique du tissu adipeux liée à l’obésité, mais aussi sa participation directe à la résistance à l’insuline. Cette action, qui s’exerce spécifiquement sur la lignée M1 des macrophages exprimant le récepteur chimiotactique CCR2, ouvre des perspectives thérapeutiques. Les inhibiteurs de la PI3Kγ ont déjà été utilisés dans le traitement de diverses affections inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, néphrite lupique,...) chez le modèle murin. On peut désormais envisager leur application dans le diabète lié à l’obésité.
N Kobayashi, T Kadowaki et coll. Blockade of class IB phosphoinositide-3 kinase ameliorates obesity-induced inflammation and insulin resistance. Proc Ntl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne.
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