Des inhibiteurs enzymatiques contre le VHC

De notre correspondante

PLUS DE 160 millions d’individus sont infectés par le virus de l’hépatite C (VHC). Dans 80 % des cas l’infection devient chronique et peut évoluer vers la cirrhose, voire le cancer du foie. Aucun vaccin n’est disponible, et les traitements actuels ne sont pas toujours efficaces.

Un nouvel espoir se profile avec le travail d’une équipe, dirigé par le Dr Mélanie Ott (université de San Francisco) en collaboration avec des chercheurs de l’université de Paris-Descartes (Céline Hernandez, Arnaud Carpentier, Arielle Rosenberg). Leur étude est publiée dans « Nature Medicine ».

Bien que le VHC ait été identifié il y a plus de 20 ans, son cycle infectieux reste encore énigmatique en certains points. Plusieurs travaux récents ont suggéré que la réplication de l’ARN viral et l’assemblage des particules infectieuses se font au niveau des membranes du réticulum endoplasmique et requièrent des gouttelettes lipidiques. Ces structures mobiles sont formées par l’accumulation de triglycérides et d’esters de cholestérol entre les deux monocouches de phospholipides de la membrane du réticulum endoplasmique.

La diacylglycérol O-acyltransférase de type 1.

Sachant que les enzymes DGAT1 (diacylglycérol O-acyltransférase de type 1) et DGAT2 jouent un rôle clé dans la biosynthèse des triglycérides et la formation des gouttelettes lipidiques. Ott, Herker et coll. ont cherché à savoir si ces enzymes influent sur le cycle infectieux du VHC.

Travaillant sur des cultures de cellules hépatiques infectées par le VHC, les chercheurs ont introduit des petits ARN en épingle à cheveux (shARN) dirigés contre la DGAT1 ou 2. Ils ont pu constater que seule l’inactivation de la DGAT1 supprime la prolifération de l’infection virale. Un inhibiteur de cette enzyme réduit également la production de virions infectieux. Ceci fait donc la DGAT1 un facteur de l’hôte indispensable pour l’infection par le VHC. Les chercheurs montrent que la production des particules infectieuses du VHC requiert la formation des gouttelettes lipidiques médiée par la DGAT1.

La DGAT1 se lie à une protéine du VHC et la transporte vers les gouttelettes lipidiques. Dans les cellules traitées par l’inhibiteur de l’enzyme, la protéine interagit toujours avec la DGTA1 mais ne peut pas accéder aux gouttelettes lipidiques. Les particules de VHC infectieuses ne peuvent donc pas se former en dépit de la présence des gouttelettes lipidiques formées par la DGAT2.

« Nous avons découvert un mécanisme très sophistiqué par lequel la DGAT1 interagit avec le VHC. Nous montrons que son inhibition ne change pas le contenu global des gouttelettes lipidiques dans les cellules hépatiques infectées, néanmoins le VHC ne peut utiliser ces gouttelettes que si l’enzyme DGAT1 est active dans la cellule, explique au « Quotidien » le Dr Ott. Nous pensons que des inhibiteurs de la DGAT1 pourraient offrir un traitement antiviral complémentaire chez les patients. »

Des inhibiteurs de la DGAT1, déjà en évaluation clinique de phase 2 pour des maladies associées à l’obésité, pourraient procurer une thérapie antivirale unique qui supprime sélectivement l’interaction du VHC avec les gouttelettes lipidiques, sans compromettre la formation globale de ces gouttelettes dans les cellules hépatiques.

Nature Medicine, 10 octobre 2010, DOI: 10.1038/nm.2238.