Un petit globe de quelques centimètres en suspension dans une boîte de pétri qui n’a l'air de rien, mais qui est pourtant d'une complexité folle.
Cette fraction d'intestin fonctionnel obtenue à partir de cellules-souches pluripotentes est le produit de plusieurs années d'efforts des chercheurs du centre médical pour enfants de Cincinnati, en association avec l'unité mixte de recherche 913 « Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives » de Nantes. Ces mini-intestins, jusqu'ici greffés chez la souris, vont servir de modèle d'étude de pathologies de l’intestin et pourraient, à terme, fournir les bases de greffe d'intestins autologues produites à partir des cellules du patient.
Dans un article publié dans « Nature Medicine », les auteurs décrivent la méthode de fabrication qui s'appuie sur un cocktail de facteurs de croissance embryologiques chargée d'induire la différentiation des cellules-souches pluripotentes humaines en tissu intestinal. Ces cellules, disposées sur un support en hydrogel, se sont réarrangées pour aboutir à une stratification de tissus caractéristiques de l'intestin : muqueuse musculaire, sous muqueuse, fibres musculaires…
Manque de nerfs
« Après cette première étape, nous avions un organe très complexe mais qui restait quand même relativement primitif, explique le Dr Maxime Mahé, un spécialiste des neuropathies du système nerveux entérique qui travaille au sein du centre médical pour enfants de l'hôpital pour enfant de Cincinnati. Nous avions un épithélium et un muscle mais pas de système nerveux mésentérique pour en contrôler le péristaltisme ou la sécrétion d'hormones digestives. Or nous avions besoin d'un modèle doté d'un tel système nerveux qui est très important dans les troubles fonctionnels de l'intestin. »
Dans un deuxième temps, les chercheurs ont mis en contact l'intestin en cours de fabrication avec des cellules de la Crète neurale qui se différencient en cellules nerveuses. « Nous avons des marqueurs qui nous permettent de vérifier à chaque étape la transformation, poursuit le Dr Mahé. Nous avons soumis l'intestin à des petits champs électriques et observé des mouvements sur les coupes de tissu intestinaux. »
La malade de Hirschsprung
Les auteurs ont ensuite greffé ces fragments d'intestins fonctionnels dans la capsule sous-rénale de souris où ils peuvent servir de modèle pour l'étude de pathologies intestinale, à commencer par la maladie de Hirschsprung. Les patients atteints de cette maladie génétique ne développent pas de système nerveux entérique. Une forme létale de la maladie est provoquée par une mutation du gène PHOX2B. Les premières observations in vitro et chez des souris ont permis aux chercheurs de démontrer que le gène PHOX2B muté provoque des changements délétères importants dans les tissus intestinaux innervés.
Les chercheurs travaillent d'ores et déjà à la mise au point de techniques permettant de produire des intestins de forme tubulaire et dont la taille est compatible avec la greffe chez des plus gros animaux puis, à terme, des greffes autologues chez des humains.
D'autres étapes seront nécessaires, comme améliorer la vascularisation lors de la greffe et s'assurer de l'implantation d'un microbiote. Dans le modèle expérimental actuel, le greffon n'a pas accès au flux luminal de la souris hôte, et n'est donc pas colonisé par son microbiote.
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