Une recherche très active

Avec quelque 250 millions de porteurs chroniques du virus, l'hépatite B est l'infection chronique la plus fréquente dans le monde et elle constitue la première cause de carcinome hépatocellulaire. Il s'agit d'un problème de santé publique qui concerne tous les pays en raison des flux migratoires. En France, la prévalence du portage de l'antigène HBs est estimée à 0,5 % de la population, soit 300 000 personnes.

Des médicaments non curatifs

Les traitements actuellement disponibles permettent une virosuppression mais ne sont pas curatifs (1,2). Ils s'adressent aux porteurs chroniques ayant une maladie active, dans le but de réduire la charge virale et de contrôler l'inflammation (concrètement de normaliser les transaminases) et ils doivent donc être administrés sur le long terme. « Nous disposons de deux grandes familles de médicaments, rappelle le Pr Fabien Zoulim (Inserm, Lyon). L'interféron (IFN) et les analogues de nucléosides. L'IFN est très peu utilisé car sa durée d'administration est limitée à une année et les taux de réponse à long terme ne sont pas excellents. Les analogues de nucléosides sont donc aujourd'hui les plus prescrits ».

Afin d'améliorer les stratégies thérapeutiques actuelles, plusieurs pistes sont explorées, notamment l'adjonction d'IFN après l'obtention d'une virosuppression par analogue de nucléosides. Cette voie a notamment été évaluée dans une étude française menée sous l'égide de l'ANRS (France REcherche Nord&Sud Sida-hiv Hépatites), mais l'adjonction d'IFN n'a pas eu d'impact significatif sur la perte de l'AgHBs (3) et « il ne faut pas donc utiliser cette séquence thérapeutique en dehors d’études cliniques », indique le Pr Zoulim.

Arrêter le traitement ?

Une autre question qui se pose est celle de l'éventuel arrêt du traitement chez les patients ayant une charge virale indétectable et des transaminases normales sous analogue de nucléosides (4). « On sait que l'arrêt du traitement va s'accompagner d'une remontée de la charge virale avec une poussée d'inflammation et on peut espérer une stimulation de l'immunité par ce rebond d'inflammation », explique le Pr Zoulim. Plusieurs études ont été menées dans ce contexte, dont un essai allemand publié récemment et qui a comparé deux groupes de patients (poursuite ou arrêt de l'analogue de nucléosides).

Les auteurs ont observé une rechute de la réplication virale, qui était attendue et une montée des transaminases chez la majorité des patients. Une perte de l'AgHBs a été rapportée chez 9 % des patients un an après arrêt du traitement.

« Ces données ouvrent donc de nouvelles perspectives, mais pour l'instant nous ne disposons pas de marqueurs qui permettraient de prédire chez quels patients l'arrêt du traitement peut s'accompagner d'une perte de l'AgHBs, rapporte le Pr Zoulim. De plus, cette stratégie n'est pas sans risque car elle peut entraîner une décompensation de la maladie notamment en cas de cirrhose sous-jacente. Nous sommes donc loin d'une application clinique quotidienne ».

Des perspectives thérapeutiques

Dans le domaine des médicaments, il faut souligner l'arrivée du premier générique du ténofovir l'été dernier, ce qui devrait permettre de réduire les coûts de traitement.

Une nouvelle formulation du ténofovir (le ténofovir alafénamide) a également été développée, sous la forme d’une prodrogue qui a le même effet antiviral mais qui expose 10 fois moins le patient au principe actif et qui est donc mieux tolérée (5). « Cette prodrogue a eu une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis et en Europe, mais on ne sait pas encore quelles indications seront retenues en France », explique le Pr Zoulim.

« La recherche fondamentale, translationnelle et clinique est très active pour obtenir une guérison fonctionnelle chez au moins 30 % des patients, avec des traitements de courte durée. En France, l'ANRS est très impliquée dans ce domaine à travers l'action coordonnée "HBV Cure" lancée en 2014 » (6), conclut le Pr Zoulim.

D'après un entretien avec le Pr Fabien Zoulim, Inserm U 1052, hôpital de la Croix-Rousse, Lyon
(1) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection
(2) J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. Epub 2017 Apr
18
(3) M et al. NRS HB06 PEGAN Study Group. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;2(3):177-188. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30189-3. Epub 2017 Jan 20
(4) .Berg T et al..J Hepatol. 2017 Jul 21. pii: S0168-8278(17)32155-4. doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.012. [Epub ahead of print] 
(5) Buti M et al. GS-US-320-0108 Investigators.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov;1(3):196-206. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30107-8. Epub 2016 Sep 22
(6) Zeisel MB et al. Gut. 2015 Aug;64(8):1314-26. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308943. Epub 2015 Feb 10. Review