7 succès de la thérapie génique à 10 ans

AU BOUT de quelque 10 années de suivi, la thérapie génique du déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X, le SCID-X1, confirme ses bons résultats du début. Ce traitement avait été tenté en France, pour la première fois, par les équipes des Prs Alain Fischer et Marina Cavazzana-Calvo, à l’hôpital Necker-Enfants Malades (Paris). Les jeunes patients âgés de 1 à 11 mois (médiane : 7 mois) avaient été enrôlés en l’absence de possibilité de traitement par transplantation de cellules souches hématopoïétiques HLA compatibles. Les thérapies géniques avaient été réalisées entre mars 1999 et avril 2002.

La chaîne gamma-c du récepteur commun de cytokine.

Il s’agissait de prélever chez ces jeunes enfants des cellules de moelle osseuse CD34+, puis de les exposer ex vivo à des particules virales. Celles-ci contenaient dans leur génome la version du gène de la chaîne gamma-c du récepteur commun de cytokine, défaillant au cours du SCID-X1. Ces nouveau-nés immunodéficients étaient condamnés à vivre dans une bulle.

Chez ces enfants, le transfert de la chaîne gamma manquante a « conduit à la persistance de la reconstitution du pool de cellules T et à la protection contre les infections » écrivent les auteurs, Salima Hacein-Bey-Abina et coll. Ils tempèrent leurs propos en ajoutant que la même thérapie génique a conduit à l’apparition d’une leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T chez 4 des participants. Leucémie fatale pour l’un d’entre eux.

Depuis le traitement, sept des enfants, y compris donc les survivants de la leucémie aiguë, peuvent mener une vie normale dans un environnement non protégé. Ils peuvent affronter des infections par micro-organismes (notamment le virus varicelle-zona) sans conséquence particulière et grandissent normalement. Les équipes ont constaté la permanence de cellules T, y compris leurs divers effecteurs et sous-groupes régulateurs, aux caractéristiques fonctionnelles proches de la normale. De plus, chez les enfants traités pour une leucémie aiguë, l’immunodéficience induite par la chimiothérapie a disparu spontanément sans intervention thérapeutique additionnelle.

Autant de données qui « fournissent une forte preuve de la persistance de progéniteurs des lymphocytes T pendant au moins 3 à 6 ans après la thérapie ». Les auteurs constatent pourtant des variations dans la reconstitution du stock de cellules T, ainsi que dans leur répertoire. Ces différences semblent en relation avec le nombre de cellules transfectées et injectées, ainsi qu’avec la diversité des sites d’intégration à l’intérieur de ce pool de cellules T. Le nombre minimum de cellules CD34+ traitées et injectées variait de 1x10⁶ à 3x10⁶ par kg.

Reconstitution du stock.

Au nombre des satisfactions, les chercheurs français constatent l’absence de tendance au déclin du nombre de cellules T ou de leur diversité dans la majorité des cas. La reconstitution du stock est du même ordre que celle rencontrée chez les enfants traités classiquement par une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

En ce qui concerne les cellules B transfectées, bien qu’elles n’aient pas persisté, quatre des sept patients n’ont pas justifié de traitement substitutif par immunoglobulines. Ce qui suggère que l’immunité liée aux cellules B a pu être préservée dans quelques cas. Des cellules B transfectées peuvent avoir persisté, mais n’être pas détectables dans le sang.

Pour mieux comprendre le SCID-X1, il faut se souvenir que le récepteur commun de la chaîne gamma est codé par le gène de la sous-unité gamma du récepteur de l’interleukine 2 (IL2RG). Il est indispensable au fonctionnement des récepteurs des IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL15 et IL-21. Des mutations spontanées du gène IL2RG sont responsables du SCID-X1. L’affection se traduit par une absence totale de cellules T et de cellules natural killers, alors que les cellules B persistent, donc par une défaillance immunitaire. Le traitement habituel repose sur la transplantation de cellules souches hématopoïétiques de préférences HLA compatibles. L’absence de compatibilité des greffons, si elle améliore la survie, ne va pas sans effets secondaires et complications.

New England Journal of Medicine, vol 363, n°4, pp. 355-364.