LES CELLULES souches pluripotentes induites (SPi) représentent une opportunité unique en médecine régénérative car elles offrent la possibilité de générer des quantités illimitées de cellules pour une transplantation autologue, avec des applications potentielles de traitement dans un large éventail de pathologies. Toutefois, l’utilisation de SPi humaines dans le contexte d’une maladie génétique héréditaire humaine nécessitera la correction des mutations provoquant la maladie d’une façon totalement compatible avec les applications cliniques. Jusqu’à présent, les travaux menés sur ces cellules n’avaient pas apporté de preuve de leur efficacité potentielle in vivo pour de telles utilisations.
C’est dans ce contexte que des chercheurs du Sanger Institute et de l’Université de Cambridge (Royaume-Uni), avec la collaboration d’une équipe française Institut Pasteur/INSERM, démontrent pour la première fois que des cellules dérivées de cellules souches SPi humaines peuvent être utilisées dans le cadre d’une thérapie génique pour contribuer à palier les effets d’une pathologie dans un modèle murin porteur d’une insuffisance hépatique.
Emphysème et cirrhose.
Plus précisément, les chercheurs ont voulu savoir s’il était possible de corriger une mutation dans des SPi humaines provenant de patients ayant un déficit en alpha-1 anti-trypsine, maladie qui se manifeste chez l’enfant par des symptômes plus ou moins bénins (ictère, distension abdominale…) mais qui peut évoluer progressivement chez l’adulte vers un emphysème pulmonaire et une cirrhose hépatique. Cette maladie autosomique récessive est présente chez un individu sur 2 000 parmi les sujets originaires d’Europe du Nord ; c’est la plus fréquente des maladies métaboliques héréditaires du foie. Elle résulte d’une mutation ponctuelle du gène AIAT, mutation qui provoque la formation de polymères dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes. Les inclusions qui en résultent provoquent, nous l’avons dit, une cirrhose pour laquelle le seul traitement est la transplantation hépatique. Mais la pénurie des donneurs et les risques liés au traitement immunosuppresseur limitent la greffe. Dès lors, une thérapie génique reposant sur les SPi est hautement attractive. La technique de recombinaison homologue étant relativement inefficace chez les humains, les chercheurs ont utilisé la technologie ZFN (Zinc Finger Nucleases) qui favorise le ciblage de gène dans les cellules souches humaines comme dans les SPi.
Se différencier en cellules du foie.
En pratique, les chercheurs de l’Université de Cambridge, dirigés par Ludovic Vallier et David Lomas, et du Sanger Institute, conduits par Allan Bradley, ont dans un premier temps prélevé des cellules de la peau de patients. Ils les ont mises en culture in vitro afin de les dédifférencier et de leur conférer les propriétés de cellules couches pluripotentes : c’est le stade des cellules SPi. Dans un deuxième temps, les chercheurs sont parvenus, par génie génétique, à corriger dans ces SPi la mutation responsable de la maladie. Dans un troisième temps, ils ont engagé ces cellules devenues saines dans la voie de la maturation, les conduisant à se différencier en cellules du foie.
C’est alors que sont intervenus les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’INSERM, menés par Hélène Strick-Marchand dans l’unité mixte de recherche Institut Pasteur/INSERM « Immunité innée », dirigée par James Di Santo. Ces chercheurs ont testé ces nouvelles cellules hépatiques humaines ainsi produites sur un modèle murin atteint d’insuffisance hépatique. Il est apparu, d’une part, que ces cellules étaient parfaitement fonctionnelles et aptes à s’intégrer dans le tissu existant, d’autre part, qu’elles contribuaient à la régénération du foie chez les souris traitées.
« Ces travaux constituent une preuve de concept majeure pour envisager le recours futur à ces cellules souches chez l’homme, en vue d’une thérapie génique », concluent les auteurs.
Kosuke Yusa et coll. Nature en ligne du 12 octobre 2011, doi10.1038/nature10424.
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