La protéine Proprotéine Convertase Subtilisine/Kexine de type 9 (PCSK9), au nom si barbare, joue un rôle fondamental dans la régulation des récepteurs du LDL cholestérol. L'étude de plusieurs familles atteintes d'hypercholestérolémie famililiale par testing moléculaire a en effet permis de découvrir une mutation autosomique dominante « gain de fonction » du gène de PCSK9 situé sur le chromosome 1 et responsable de cette pathologie. Dans ce cas, la formation d’un complexe LDL-LDLR-PCSK9 entraîne la dégradation des récepteurs du LDL dans les lysosomes et donc une augmentation du LDL cholestérol circulant. Schématiquement, plus les concentrations de PCSK9 sont élevées, plus le LDL est élevé. Mais tout n'est pas si simple ! Il faut se méfier de ce type de corrélation. Ainsi, sous statine, PCSK9 augmente car l'organisme essaye de s'échapper à l'emprise des statines en produisant plus de PCSK9.
Quoi qu'il en soit, cette découverte marque le début d’une nouvelle ère thérapeutique dans la prise en charge des hypercholestérolémies. En effet, les anticorps anti-PCSK9 (alirocumab, evolocumab…) empêchent que le complexe soit dérivé vers le lysosome. Issu de travaux physiopathologiques majeurs réalisés en France, ce nouveau mécanisme de baisse du LDL-cholestérol est prometteur dans les premiers essais thérapeutiques publiés. De grands programmes d’études de morbimortalité (programme FOURIER avec l’évolocumab et programme ODYSSEE avec l’alirocumab) sont pratiquement terminés et devraient apporter des réponses claires à la nécessité ou non d’abaisser bien au-delà de 0,7 g/l le LDL-cholestérol, chez les sujets les plus à risque.
Ces nouveaux traitements pourront avoir comme principales indications les hypercholestérolémies familiales, les intolérances aux statines et la non atteinte de la cible de LDL cholestérol recommandée dans les guidelines.
La plus fréquente des maladies héréditaires
L’hypercholestérolémie familiale, maladie autosomique dominante, est liée à de nombreuses mutations. C’est la maladie héréditaire la plus fréquente en France avec des prévalences estimées entre 1 sujet sur 200 et 1 sujet sur 500. Les taux observés de LDL-cholestérol dans l’hypercholestérolémie familiale dépassent largement les valeurs de 2 g/l. Dans ce contexte, aucune monothérapie ou aucune association thérapeutique actuellement disponible ne permet de normaliser le LDL-cholestérol et d’éviter l’évolution inexorable vers l’athérosclérose coronaire. En raison de la publication d’essais thérapeutiques de plus en plus concluants, la prévention secondaire est de plus en plus exigeante et le seuil de 0,7 g/l pour le LDL-cholestérol est désormais admis par tous, au niveau international.
En prévention secondaire, les patients coronariens sous statines n’atteignent pas les seuils recommandés par la Société Européenne de Cardiologie. Dans la partie française de la grande étude européenne DYSIS II, 16,9 % des patients traités par des hypolipidémiants et présentant un syndrome coronaire aigu sont sous le seuil de 0,7 g/l (1) ; pour la maladie coronaire chronique, ce sont environ 28,4 % des patients sous hypolipidémiant qui sont en dessous de 0,7 g/l (2).
En pratique, les cardiologues doivent apprendre à combiner les thérapeutiques. Les obstacles à la large diffusion des nouvelles thérapeutiques sont d’ordre économique ou seront liés à des effets indésirables sérieux qui pourraient être observés lorsque ces thérapeutiques seront appliquées au plus grand nombre en population générale.
D’après un entretien avec le Pr Jean Ferrières, CHU de Toulouse
(1) Gitt AK et al. Eur Heart J 2015;36(Abstract Supplement):286
(2) Ferrières J et al. for the DYSIS II France Study Group. Poor achievement of low-density lipoprotein cholesterol targets in French patients with stable coronary heart disease. 26e Journées européennes de la Société française de cardiologie. 13-16 janvier 2016, Paris
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024