Les rachitismes vitaminorésistants ou hypophosphatémiques sont surtout d’origine génétique, liés à une fuite rénale de phosphates alors que la fonction tubulaire est normale. Il s’agit, le plus souvent, de mutations du gène PHEX sur le chromosome X : on parle donc de X-linked hypophosphatemia (XLH) de transmission dominante liée à l’X. L’endopeptidase codée par le gène PHEX est impliquée dans le catabolisme du FGF23 qui inhibe la réabsorption tubulaire des phosphates et limite la production de 1-25 OH Vit D. Les patients ont un rachitisme dès l’âge de la marche et les conséquences rhumatologiques à l’âge adulte sont graves. Biologiquement, le phosphore sérique est bas avec un phosphore urinaire élevé (TRP bas), les phosphatases alcalines sont élevées, la 1-25 OH Vit D est basse et le FGF23 élevé, la PTH est à la limite supérieure de la normale. Le traitement actuel (dérivés actifs de la Vit D et suppléments de phosphates, en prise pluriquotidienne) est contraignant et pas complètement satisfaisant : il diminue les douleurs, corrige dans la plupart des cas les déformations des membres inférieurs et les signes cliniques de rachitisme, mais la moitié des patients ont une petite taille. Par ailleurs, des complications peuvent se développer indépendamment du traitement : néphrocalcinose, hyperparathyroïdie.
Premiers résultats prometteurs
Très récemment, un anticorps monoclonal anti-FGF23 a été développé. Chez la souris, son administration permet de guérir les signes de rachitisme, d’améliorer la croissance et de normaliser la phosphatémie. Un essai de phase 2 chez des adultes atteints de XLH rend des résultats encourageants. Chez l’enfant, les premiers résultats du seul essai de phase 2 en cours sont tout aussi prometteurs : après 40 semaines de traitement on enregistre une amélioration significative du score radiologique de rachitisme, de la phosphatémie et du taux de 1-25 OH Vit D. De nombreuses interrogations subsistent et il faudra en particulier déterminer dans les mois à venir les meilleurs candidats au traitement par anti-FGF23 : chez l’adulte, les patients ayant une prédominance de symptômes ostéomalaciques alors que chez l’enfant, en théorie, le traitement devrait avoir une efficacité quels que soient les signes cliniques.
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