LORSQU’UN traitement de fond est nécessaire dans l’asthme, les corticoïdes inhalés sont des thérapeutiques de choix. Mais la réponse varie grandement d’un patient à l’autre et environ un tiers des sujets asthmatiques ainsi traités pourrait ne pas tirer profit de ce traitement. Il serait précieux de pouvoir les identifier par avance.
Une équipe de Harvard (Boston), en collaboration avec d’autres chercheurs américains et japonais, a fait un pas dans cette direction, en identifiant un variant génétique associé à la réponse aux corticoïdes inhalés chez les asthmatiques. Tantisira et coll. ont conduit une étude d’association génomique en utilisant les données cliniques et l’ADN des patients enrôlés dans l’étude CAMP (Childhood Asthma Management Program).
Des enfants modérément asthmatiques, âgés de 5 à 12 ans, avaient été traités par budésonide (corticoïde inhalé), nédocromil sodique ou placebo pendant 4 ans et demi en moyenne. Outre la surveillance de la fonction pulmonaire et des crises d’asthme, l’ADN des enfants et des parents avait été recueilli.
En utilisant un algorithme de dépistage familial, les chercheurs ont identifié, parmi plus de 550 000, 100 variants SNP (polymorphisme d’un seul nucléotide) qui présentaient le plus de chances d’être répliqués dans des populations indépendantes. Parmi eux, 13 SNP étaient associés à la réponse aux corticoïdes inhalés, telle que mesurée par le changement du volume expiratoire maximal-seconde (VEMS).
Une réduction du VEMS.
Les chercheurs ont ensuite génotypé ces 13 candidats variants dans 3 autres populations de sujets asthmatiques (n = 935). Ils ont noté une association significative entre un variant et la réponse au traitement. Ce variant, rs37972, au sein du gène GLCCI1 (glucocorticoid-induced transcript 1), est associé a une réduction du VEMS en réponse aux corticoïdes inhalés, autrement dit à une mauvaise réponse. Leurs données in vitro montrent que ce variant est associé à une expression réduite du gène GLCCI1.
On sait que le gène GLCCI1 est exprimé dans les cellules pulmonaires et immunes. Son expression s’élève en réponse aux corticoïdes dans les affections asthmatiques. Il pourrait donc être un marqueur précoce de l’apoptose induite par les corticoïdes. Par conséquent, une baisse de l’expression du GLCCI1 pourrait réduire l’apoptose et conduire à une moins bonne réponse thérapeutique.
2,4 fois plus de risque de mauvaise réponse.
Tandis que les patients homozygotes pour l’allèle sauvage ont une bonne réponse aux corticoïdes inhalés, les homozygotes pour l’allèle mutant rs37973 ont une augmentation du VEMS qui n’est que d’un tiers de celui observé dans l’autre groupe (3,2 contre 9,4) et ont 2,4 fois plus de risque de mauvaise réponse.
Il reste que ce génotype n’explique que 6,6 % de la variabilité globale de la réponse aux corticoïdes inhalés.
L’équipe continue donc a chercher d’autres mutations associées à la réponse aux corticoïdes inhalés. Son autre objectif est de poursuivre l’évaluation du gène GLCCI1 et de son variant afin de déterminer leur rôle dans la pathogenèse de l’asthme et dans la réponse au traitement.
Des études cliniques sont nécessaires, estime dans un éditorial le Dr Jeffrey Drazen, rédacteur en chef du NEJM. «Le prochain pas doit être d’organiser des essais cliniques dans lesquels les patients seront stratifiés selon leur signature biologique, afin de déterminer si la connaissance de cette information aboutit a de meilleurs résultats cliniques. Si la médecine personnalisée doit devenir une réalité, il nous faut réaliser ces études cliniques ».
New England Journal of Medicine 28 septembre 2011, Tantisira et coll. p 1173 et 1245.
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